Большое число веществ, используемых в промышленности, в медицинской практике и встречающихся в быту, обладает преимущественным действием на гемоглобин — кровяной пигмент, заключенный в эритроцитах и являющийся основным переносчиком кислорода от легких к тканям. Как известно, гемоглобин — сложный протеид, молекула которого построена из 2 частей: простого белка — глобина и простетической части — гема. Гем представляет собою производное протопорфирина и состоит из 4 пиррольных колец, соединенных между собою метановыми (=СН-) группами, с центрально расположенным атомом двухвалентного железа:

Одна молекула гемоглобина включает 4 подобных гема и, следовательно, 4 атома железа. А так как кислород в гемоглобине непосредственно фиксируется железом, то такая молекула может, постепенно насыщаясь, присоединить 4 атома кислорода. Поэтому в кровеносном русле одновременно присутствуют восстановленный гемоглобин (Нb₄) и в разной степени окисленный гемоглобин — оксигемоглобин: Hb₄О₂, Hb₄(О₂)₂, Нb₄(О₂)₃, Нb₄(О₂)₄.[140]

Содержание гемоглобина в эритроцитах взрослого человека составляет около 750 г, из них 2,6 г приходятся на железо. На протяжении всей жизни в организме идут распад и синтез гемоглобина. Оба процесса связаны с продолжительностью нормального функционирования эритроцитов в кровеносных сосудах, равной 100–120 дням. Гемоглобин, выделяющийся из отслуживших свой срок эритроцитов, затем распадается. Нормальный процесс распада гемоглобина протекает главным образом в печени, при этом за сутки разрушается около 8 г гемоглобина и освобождается 25–26 мг железа, которое, как и другие продукты распада гемоглобина, выделяется из организма в основном через кишечник. Следовательно, для сохранения баланса гемоглобина суточное поступление железа в организм не должно быть меньше 25 мг.

Из всех токсичных веществ наибольшим сродством к гемоглобину обладает окись углерода (СО), или угарный газ, — продукт неполного окисления углерода, образующийся там, где углеродсодержащие вещества сгорают в условиях недостаточного доступа воздуха. Развитие промышленности, транспорта, механизация сельского хозяйства и возрастающее в связи с этим потребление нефти, газа, угля приводят к тому, что с каждым годом все большее число людей на производстве и в быту подвергается воздействию продуктов горения. Хотя химический состав горючих веществ разнообразен, в число конечных продуктов горения в том или ином количестве всегда входит окись углерода. Окись углерода присутствует в светильном, генераторном, взрывных и выхлопных газах как постоянный компонент. Немало окиси углерода в табачном дыме и других дымах. Отравления окисью углерода возможны, например, в химической промышленности, где она является исходным продуктом синтеза ряда веществ (ацетона, метилового спирта и др.). Надо помнить и об опасном воздействии окиси углерода на человека при неправильной топке печей и при нарушениях правил пользования бытовыми газовыми приборами.

Окись углерода обладает выраженными свойствами восстановителя, ее молекула включает 2 ненасыщенные валентности () и потому может присоединять ряд химических элементов. В этой связи должны быть упомянуты токсичные карбонилы металлов, например соединения окиси углерода с никелем и железом, которые используются в химической промышленности. Поступая в организм, карбонилы выделяют окись углерода:

Ni(СО)₄ > Ni + 4CO.

тeтракарбонил

никеля

Подобная реакция может протекать и при нагревании карбонилов, в особенности на активированном угле и других пористых материалах, а также при воздействии сильных окислителей, например хлора:

Fe(CO)₅ + Cl₂ > 5CO + FeCl₂.

пентакарбонил

железа

Как это на первый взгляд ни парадоксально, одним из источников окиси углерода является сам человек, организм которого производит я выделяет во внешнюю среду (с выдыхаемым воздухом) за сутки около 10 мл СО. Это так называемая эндогенная, т. е. образующаяся во внутренних средах организма, окись углерода. Многими исследователями было показано, что она отщепляется от молекул гемоглобина при его превращении в желчный пигмент билирубин.[141] Поскольку билирубин образуется не только из гемоглобина, но и из других металлопротеидов (цитохромов, миоглобина, порфирина и др.), постольку последние также могут быть источником эндогенной СО. Таким образом, окись углерода является продуктом нормального метаболизма и ее выделение человеком в окружающую среду подобно удалению из организма углекислоты, аммиака и других образующихся в процессе обмена веществ химических соединений.

Хотя первые сведения о существовании эндогенной СО появились в литературе около 85 лет назад, только в последние десятилетия этому факту начали придавать существенное значение, что связано прежде всего с необходимостью обеспечения нормальной воздушной среды для специалистов, длительно находящихся в герметизированных помещениях (кабина самолета и космического корабля, кессон и т. п.). Именно в таких условиях человек вынужден вдыхать воздух, в котором накапливается эндогенная окись углерода, и это может стать причиной аутоинтоксикации. Чтобы предупредить такое опасное явление, необходимо использовать специальные приспособления для поглощения окиси углерода.

Проникая с атмосферным воздухом в легкие, окись углерода быстро преодолевает альвеолярно-капиллярную мембрану, растворяется в плазме крови, диффундирует в эритроциты и вступает в обратимое химическое взаимодействие как с окисленным, так и восстановленным гемоглобином по схеме:

Hb₂ + CO HbCO + O₂

или Hb + СО HbСО.

Образующийся патологический комплекс карбоксигемоглобин (НbСО) не способен присоединять к себе кислород. При этом в молекуле гемоглобина СО соединяется с атомами железа (карбонил?), вытесняя кислород. Понятно, что одна молекула гемоглобина (точнее, 4 ее гема) может присоединить до 4 молекул СО.

Кровь весьма интенсивно поглощает окись углерода из-за высокого ее химического сродства к гемоглобину. Оказалось, что окись углерода примерно в 250 раз более активно связывается с гемоглобином, чем кислород. Иными словами, в конкуренции за гемоглобин окись углерода имеет выраженное преимущество перед кислородом. Расчет показывает, что при содержании в воздухе 0,07% СО и 21% О₂ количество образующегося в крови НbO₂ становится равным количеству НbСО. Такое равновесие может установиться, если во вдыхаемом человеком воздухе концентрация окиси углерода, близкая к 0,07% будет поддерживаться в течение многих часов (по некоторым данным, нескольких суток). Вот почему небольшие количества окиси углерода, в том числе эндогенной, могут оказаться опасными при длительном воздействии на организм в замкнутых пространствах. Надо еще иметь в виду, что диссоциация карбоксигемоглобина происходит очень медленно (в 3500 раз медленнее, чем диссоциация оксигемоглобина), и это также способствует его накоплению в крови.

Чем выше концентрация СО в воздухе, тем быстрее достигается опасное для жизни содержание карбоксигемоглобина в крови, составляющее 50% и более по отношению ко всему гемоглобину (рис. 13). Соотношение между количеством в крови НbСО и НbО₂, с одной стороны, и концентрациями СО и О₂ во вдыхаемом воздухе — с другой, принято оценивать с помощью константы Дугласа:

Эта величина, которая получила также название коэффициента отравления, показывает, что количество образующегося карбоксигемоглобина прямо пропорционально парциальному давлению окиси углерода и обратно пропорционально парциальному давлению кислорода. С другой стороны, чем больше во вдыхаемом воздухе (и следовательно, в кровеносном русле) кислорода, тем меньше образуется НbСО и тем быстрее он диссоциирует.

По данным различных авторов, величина К для крови человека колеблется от 204 до 279, т. е. во столько раз скорость образования НbСО превосходит скорость образования НbO₂.[142] Однако помимо парциального давления интенсивность поглощения кровью окиси углерода зависит также от длительности ее воздействия на организм и величины легочной вентиляции (минутного объема дыхания). В этой связи определенный интерес представляет формула, предложенная Лилиенталем (1946 г.):

% НbСО = pCO?t???0,05,

где рСО — парциальное давление окиси углерода в мм рт. ст.; t — время воздействия в минутах; ? — минутный объем дыхания, т. е. произведение глубины вдоха в литрах на число вдохов за 1 мин.

Итак, механизм действия окиси углерода определяется блокированием дыхательной функции гемоглобина и развитием вследствие этого гемического, или кровяного, типа кислородной недостаточности. Но степень интоксикации окисью углерода возрастает в связи с тем, что образовавшийся НbСО тормозит кислородную функцию нормального гемоглобина: в присутствии НbСО реакция диссоциации оксигемоглобина (НbO₂Hb+O₂) замедляется и потому еще больше снижается поступление кислорода к клеткам. Вот почему НbСО, уменьшая поглощение кровью кислорода в легких, в то же время затрудняет разгрузку HbO₂ в тканях. По-видимому, в этом следует искать объяснение случаев развития тяжелых интоксикаций при сравнительно небольшом количестве НbСО в крови (до 30%).

Поскольку химическое сродство к двухвалентному железу является основной причиной взаимодействия окиси углерода с гемоглобином, можно полагать, что и другие хромопротеиды, содержащие в своих молекулах ионы Fe²⁺, должны реагировать с этим ядом. Теперь уже не вызывает сомнений, что такого рода реакции могут в значительной степени влиять на течение интоксикаций. Имеется много экспериментальных данных, показывающих, что острые тяжелые отравления окисью углерода сопровождаются нарушением процессов потребления кислорода клетками. В основе этих нарушений лежит прежде всего блокирование ядом железосодержащих ферментов — цитохромов и цитохромоксидазы.[143] Следовательно, при воздействии СО к гипоксии кровяного типа присоединяется тканевая гипоксия, в еще большей степени отягчающая течение интоксикации угарным газом. У отравленного отмечаются признаки нарастающего поражения центральной нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение координации движений и рефлекторной сферы, а также ряд сдвигов психической деятельности, напоминающих алкогольное опьянение (эйфория, утрата самоконтроля, нецелесообразные поступки и т. п.). Характерно покраснение кожи пораженных. Когда количество НbСО в крови превышает 50–60%, развиваются судороги, утрачивается сознание и, если не принять экстренные меры, человек может погибнуть вследствие остановки дыхания и работы сердца.

Уже из приведенной реакции окиси углерода с окси-гемоглобином следует, что повышение в дыхательной среде парциального давления кислорода будет ускорять диссоциацию карбоксигемоглобина и выведение СО из организма. Иными словами, обратимость взаимодействия окиси углерода с гемоглобином позволяет предсказать направление его реактивирования. И хотя здесь эффективным конкурентным антагонистом токсичного агента является естественный и постоянно необходимый организму элемент внешней среды кислород, он с достаточным основанием может быть назван антидотом.

Лечебное действие кислорода при отравлении даже смертельными концентрациями угарного газа поражает своей быстротой: находившийся на грани гибели человек при вдыхании кислорода или кислородно-воздушной смеси уже через несколько минут возвращается к жизни. Особенно эффективна кислородотерапия в сочетании со стимуляцией дыхания, ибо только при полноценном дыхательном акте можно добиться максимального поступления кислорода в организм. Это достигается как с помощью фармакологических средств (лобелии, цититон, коразол и др.) так и различных приемов искусственного дыхания.

Известно, что углекислота является физиологическим возбудителем дыхательного центра — группы нервных клеток продолговатого мозга, управляющих актом дыхания. Вот почему усилить работу легких можно также посредством ингаляций карбогена, который представляет собою углекислотно-кислородную смесь, содержащую от 3 до 7% СО₂. Ряд токсикологов подчеркивает, что при увеличении в крови парциального давления СО₂ облегчается процесс диссоциации НbСО в эритроцитах и HbO₂ в тканях. Последнее особенно важно, так как тем самым облегчается кислородная функция свободной от яда части кровяного пигмента.[144]

Интересно отметить, — что предварительная ингаляция кислорода способствует созданию резистентности организма к окиси углерода. Это очень убедительно демонстрирует следующий опыт. Если одну мышь поместить в литровую колбу, заполненную кислородом, а вторую — в такую же колбу с атмосферным воздухом и в обе колбы ввести по 25 мл окиси углерода, то через несколько десятков секунд можно наблюдать молниеносно протекающую интоксикацию с судорогами и быструю гибель второй мыши, в то время как первая мышь не проявляет никаких признаков отравления в течение длительного времени. Хотя этот опыт впервые был продемонстрирован более полувека назад, до настоящего времени нет достаточно удовлетворительного объяснения его результатов. При дыхании в атмосфере чистого кислорода количество его, растворенное в плазме крови, значительно возрастает, и это, по-видимому, тормозит реакцию образования карбоксигемоглобина: кислород, подобно буферу, каким-то образом защищает гемоглобин от СО. Как бы то ни было, даже кратковременное вдыхание кислорода может способствовать предупреждению интоксикации угарным газом, например когда предстоит выполнение работы в отравленной атмосфере.

Но наиболее действенным и перспективным при отравлениях окисью углерода надо признать применение кислорода под избыточным давлением. Этот метод лечения с использованием специальных компрессионных камер, получивший название гипербарической оксигенации (ГБО), достаточно хорошо зарекомендовал себя на практике. Каковы же его физиологические обоснования?

Артериальная кровь здорового человека при нормальном барометрическом давлении насыщена кислородом на 96–98%; при этом количество содержащегося в ней кислорода достигает 19,4 объемных процентов (об.%). Иными словами, каждые 100 мл крови транспортируют 19,4 мл кислорода, из которых 19,1 мл приходится на кислород, химически связанный с гемоглобином, и только 0,3 мл — на кислород, растворенный в плазме. Следовательно, в естественных условиях жизнедеятельности поддержание кислородного баланса обеспечивается в организме главным образом гемоглобином, а значение растворенного в плазме кислорода в обменных процессах ничтожно.

Оказалось, что можно резко увеличить транспортную функцию плазмы крови, если повысить во вдыхаемом воздухе парциальное давление кислорода. Это видно из простого расчета по формуле:

где К — количество растворенного в плазме кислорода в об. %; а — содержание в об.% растворенного в плазме кислорода при нормальном (760 мм рт. ст.) барометрическом давлении; рО₂ — парциальное давление кислорода в альвеолярном воздухе в мм рт. ст. Так, при дыхании в атмосфере чистого кислорода количество его, растворенное в плазме крови, будет ? 2 об.%. Если же давление кислорода повысить до одной избыточной атмосферы, то величина К составит ? 4,3 об.%. При давлении в 2 избыточные атмосферы К=6,5 об. %, т. е. количество растворенного в плазме кислорода возрастает более чем в 20 раз. Именно это позволяет обеспечить нормальный газообмен и тогда, когда блокирован гемоглобин. Более того, количество физически растворенного в плазме кислорода достигает такого уровня, что необходимость в гемоглобине как переносчике кислорода практически отпадает. Это, например, подтверждает поставленный в Голландии весьма демонстративный опыт, о котором было сообщено в 1964 г.[145] У поросят выпускали кровь и замещали ее плазмой или кровезаменителем (дакродексом). Затем животные помещались в барокамеру, в которой создавалось давление кислорода в 2 избыточные атмосферы. Животным обеспечивалось управляемое дыхание и поддержание работы сердца. Оказалось, что в таких условиях можно длительно поддерживать жизнедеятельность практически без гемоглобина, и это еще раз подтвердило факт усвоения тканями свободного кислорода независимо от способа его доставки к ним.

Еще в 1895 г. Холден показал, что мыши остаются живыми, несмотря на содержание во вдыхаемой смеси смертельной концентрации окиси углерода, если их подвергать воздействию кислорода под давлением 2 атм. В дальнейшем опытами на других животных, в том числе на обезьянах, многими исследователями была подтверждена эффективность ГБО при интоксикациях окисью углерода. В этой связи следует упомянуть поставленные на добровольцах эксперименты, о которых в 1949 г. сообщили американские исследователи Питтс и Пейс. Вначале люди находились в среде с угарным газом до тех пор, пока количество HbСО не достигало 20–30%, после чего их помещали в барокамеру с кислородом под давлением 2,5 атм. В результате была отмечена быстрая диссоциация карбоксигемоглобина.[146]

Вероятно, не случайно первое успешное применение ГБО при отравлении людей окисью углерода связано с практикой глубоководных погружений, при которых, как известно, используются барокамеры высокого давления. И осуществлено это было в нашей стране. В 1958 г. водолазный врач К. М. Рапопорт сообщил[147] о полном выздоровлении 24 лиц, отравленных окисью углерода (в том числе четверых в крайне тяжелом состоянии). Это достигалось воздействием кислорода под повышенным давлением в обычных водолазных рекомпрессионных камерах. Давление в них повышалось до 2–4 атм, а время пребывания под максимальным давлением колебалось в зависимости от состояния отравленных от 15 до 45 мин. Автором были получены разительные результаты при лечении лиц, находившихся в безнадежном положении. Эти четверо отравленных пришли в сознание на 19–35-й минуте пребывания под давлением кислорода в 3 атм. В дальнейшем давление в барокамере постепенно (в течение 105 мин) снижалось до атмосферного, и пораженные были выведены из нее в удовлетворительном состоянии. После кратковременного стационарного обследования они выписались из клиники вполне здоровыми. Наблюдение за ними в течение года показало отсутствие каких-либо последствий интоксикации.

Теперь уже число случаев успешного применения ГБО при отравлениях СО исчисляется десятками. Например, сообщается, что с помощью кислорода под давлением можно добиться полного излечения тяжело отравленного, если даже он находился в бессознательном состоянии до 3,5 ч.[148] Большинство авторов приходят к выводу, что ГБО целесообразно применять и тогда, когда содержание карбоксигемоглобина в крови сравнительно невелико. При этом подчеркивается, что увеличение количества физически растворенного кислорода в плазме крови не единственная причина эффективности ГБО. Следует иметь также в виду, что кислород под избыточным давлением ускоряет диссоциацию НbСО.

В настоящее время имеются лечебные препараты, к которым, может быть, формально в большей степени, чем к кислороду, подходит название «антидот» при их использовании в случае интоксикации СО. В числе таких средств назовем вещества, вступающие в прямое химическое взаимодействие с окисью углерода. Прежде всего это препараты двухвалентного железа и кобальта. Например, введение отравленному восстановленного железа резко ускоряет удаление СО из организма (в виде соединений FeCO). Тем самым при увеличении в организме внегемоглобинового железа создается своеобразный отвлекающий фактор, с помощью которого эритроциты предохраняются от действия СО. На этом основании А. М. Рашевская и Л. А. Зорина[149] — отечественные специалисты, много работающие в области токсикологии ядов, избирательно действующих на кровь, — считают, что при вынужденном длительном контакте с малыми концентрациями СО надо применять препараты двухвалентного железа с профилактической целью. В частности, они рекомендуют для этого принимать до 5 мл ферковена — смеси сахарата железа и глюконата кобальта в растворе углеводов (в 1 мл препарата содержится 20 мг железа и 0,09 мг кобальта). По имеющимся данным, Со₂ЭДТА также оказывает положительное действие при отравлении СО, химически связывая яд.

Следовательно, практическая токсикология располагает радом эффективных противоядий при интоксикации одним из самых распространенных ядов — окисью углерода. Однако поиски новых средств борьбы с отравлениями угарным газом продолжаются.

Существует много веществ, которые выключают гемоглобин из процесса переноса кислорода посредством окисления входящего в состав его молекулы атома железа. Превращение Fe²⁺ в Fe³⁺ лишает гемоглобин способности обратимо связываться с кислородом. Такое изменение химической структуры гемоглобина лежит в основе перехода его в новую форму — метгемоглобин (MtHb). Доказано, что в нормальных условиях жизнедеятельности кровь человека и животных содержит от 1 до 2% MtHb. В отличие от НbО₂, в котором к атомам Fe²⁺ лабильно присоединен кислород, MtHb, (точнее, атомы Fe³⁺ его молекулы), как полагают большинство исследователей, прочно связывает отрицательно заряженные гидроксильные группы. Естественно, что яды-метгемоглобинообразователи тормозят кислородную функцию гемоглобина и, подобно окиси углерода, вызывают гемическую (кровяную) гипоксию.

В настоящее время известно большое число химических соединений, вызывающих токсические метгемоглобинемии.

Так, профессор М. С. Кушаковский[150] рассматривает следующие 5 групп веществ-метгемоглобинообразователей:

1) нитросоединения, в том числе органические (окислы азота, нитриты и нитраты, тринитротолуол);

2) аминосоединения (анилин, гидроксиламин, фенилгидразин, аминофенолы и их многочисленные производные, среди которых компоненты красителей, ваксы для обуви);

3) окислители (хлораты, перманганаты, хиноны, нафталин);

4) окислительно-восстановительные краски (метиленовый синий, крезиловый голубой);

5) лекарственные препараты (нитроглицерин, амилнитрит, новокаин, сульфаниламиды, аспирин, барбитураты и др.).

Этот перечень показывает, сколь велика в производственных и бытовых условиях вероятность блокирования кислородпередающей функции крови вследствие образования метгемоглобина. Например, исследования Ф. Н. Субботина[151] показали, что соли азотной кислоты, содержащиеся в питьевой воде, могут вызвать у людей синдром метгемоглобинемии. Серьезную опасность они представляют для детей, как наиболее ранимых. Выяснилось, что такого рода заболевание связано чаще всего с потреблением колодезной воды, богатой нитратами. Источником последних являются аммиачно-селитровые удобрения, попадающие в грунтовые воды и воды открытых водоемов. Поступая в организм, нитраты под влиянием микрофлоры кишечника переходят в нитриты (соли азотистой кислоты), которые всасываются в кровь и превращают большее или меньшее количество гемоглобина в метгемоглобин.[152] Кроме того, известно, что нитраты и нитриты довольно широко используются при обработке мяса в консервном и колбасном производстве. Это также может наносить вред здоровью, прежде всего лицам с сердечнососудистой патологией, заболеваниями органов дыхания и страдающим малокровием, т. е. живущим и без того на пределе кислородного обеспечения. Вот почему вопрос о необходимости исключения солей азотной и азотистой кислот из состава пищевых продуктов приобретает все большую актуальность.[153] Ряд летучих веществ пищевого происхождения, образующихся, например, при кулинарной обработке лука, чеснока, хрена и редьки, также является метгемоглобинообразователями. Так, обследование работников столовых выявило у 33% из них повышение уровня метгемоглобина до 6,5%.[154]

При остро протекающих тяжелых метгемоглобиновых отравлениях возникает резкая головная боль, головокружение, тошнота, рвота, оглушенность, затемнение или даже потеря сознания. Отмечается серо-синяя окраска слизистых оболочек и кожи, увеличиваются размеры печени. Кровь отравленных приобретает шоколадно-бурый цвет, в ней определяется метгемоглобин, количество которого прямо пропорционально тяжести интоксикации. При такой степени отравления оно достигает 60–70% по отношению ко всей массе гемоглобина. При этом из-за дефицита насыщения крови кислородом показатель ее аргериовенозной разницы по кислороду уменьшается. В то же время надо учитывать впервые установленный в нашей стране факт снижения скорости диссоциации НbО₂ в кровеносных капиллярах при наличии в крови большого количества MtHb (подобно тому, что наблюдается в присутствии НbСО).[155] Это снижение может быть при тяжелых отравлениях значительным (почти в 2 раза) и существенно отягчать состояние отравленных.

Каковы же современные взгляды на возможности специфического воздействия на интоксикации метгемоглобинообразователями? Теоретически можно предположить, что если образование метгемоглобина является в основном результатом воздействия на кровь окислителей, то их химические антагонисты-восстановители — должны реактивировать видоизмененный ядом кровяной пигмент.

И действительно, реальное значение в качестве противоядий здесь приобрели вещества с противоокислительными свойствами, получившие общее название антиоксидантов.

Глюкоза. Одним из наиболее изученных средств такого рода считается глюкоза. Рядом отечественных и зарубежных исследователей показано ее благотворное влияние на процесс восстановления гемоглобина (деметгемоглобинизацию). Так, в опытах на собаках установлено, что при одновременном введении в организм глюкозы и большой дозы анилина в крови почти не определяется MtHb, в то время как у контрольных животных наблюдалась выраженная метгемоглобинемия. Весьма интересными были опыты с птицами, у которых в норме определяется очень высокий уровень сахара в крови. Оказалось, что у них кровяной пигмент почти не окисляется при воздействии таких сильных метгемоглобинообразователей, как амидо- и нитросоединения бензола. Однако если концентрацию сахара в крови у птиц снизить введением инсулина, то при тех же условиях опыта наблюдается ускорение образования метгемоглобина.[156]

Механизм восстановления метгемоглобина глюкозой объясняют по-разному. Со времени классических работ Варбурга, А. И. Баха и других ученых, установивших биохимические закономерности окислительно-восстановительных процессов, известно, что глюкоза, окисляясь в организме, становится сильным восстановителем, в том числе и по отношению к гемоглобину. Такому действию глюкозы способствуют, в частности, ферментативные реакции дегидрирования при ее распаде в организме. Следовательно, и само восстановление метгемоглобина в гемоглобин в конечном счете — ферментативный процесс. С другой стороны, антидотное действие глюкозы усиливается защитными свойствами ее метаболита — глюкуроновой кислоты. Увеличение последней в организме усиливает нейтрализацию метгемоглобинообразующих ядов и токсичных продуктов их превращений (например, путем образования парных фенолглюкуроновых кислот). Хотя деметгемоглобинизирующее действие глюкозы само по себе не оспаривается, ряд исследователей обращают внимание на то, что для восстановления метгемоглобина со скоростью, на которую способны соответствующие ферменты эритроцитов, достаточно глюкозы, постоянно растворенной в крови. Поэтому, согласно данной точке зрения, повышение концентрации глюкозы в крови не может существенно изменить течение естественного процесса деметгемоглобинизации. Тем не менее в практическом плане следует учитывать, что в современных токсикологических руководствах глюкоза продолжает официально значиться в числе средств, — активно восстанавливающих метгемоглобин.

Метиленовый синий. Вторым веществом, которое принято рассматривать как антидот при токсических метгемоглобинемиях, является метиленовый синий:

Оказалось, что это соединение обладает высоким окислительно-восстановительным потенциалом. Присоединяя 2 атома водорода, метиленовый синий восстанавливается, а восстановленная его форма в присутствии кислорода окисляется метгемоглобином. При этом последний в свою очередь восстанавливается в гемоглобин. Тем самым в крови создается равновесие между восстановленной и окисленной формами метиленового синего, с одной стороны, и гемоглобином и метгемоглобином — с другой. Равновесие это возникает при появлении в крови уже небольших количеств метгемоглобина. Вот почему на фоне метгемоглобиновой интоксикации (как показывает клинический опыт) малые дозы метиленового синего (50 мг) будут способствовать восстановлению метгемоглобина, в то время как в больших дозах (250–300 мг) это вещество, наоборот, становится метгемоглобинообразователем (рис. 14).

Механизм восстанавливающего действия метиленового синего на MtHb многие исследователи связывают также с обменом в организме сахаров, в частности с усилением окисления их метаболита — молочной кислоты — и превращением ее в пировиноградную кислоту. Эта реакция сопровождается гидрированием метиленового синего, который в свою очередь окисляется метгемоглобином. Надо, однако, — отметить, что у метиленового синего как антидота есть и отрицательные свойства. Самое опасное из них (и, к счастью, редко наблюдаемое) — внутрисосудистый гемолиз, т. е. разрушающее действие на эритроциты, — что приводит к выходу из них гемоглобина и растворению его в плазме крови. Возможны также у отдельных людей и нарушения со стороны центральной нервной системы, сердца, легких. Все это, конечно, снижает значение метиленового синего как лечебного препарата и не позволяет применять его в течение длительного времени.

Сульфгидрильные соединения. Поскольку ни глюкоза, ни метиленовый синий не могут считаться достаточно приемлемыми восстановителями гемоглобина, вполне оправданными стали поиски антидотов такого типа действия среди других противоокислительных веществ. И здесь определенный успех был достигнут при изучении ряда органических соединений, содержащих SH-группы. Так, в лаборатории профессора М. С. Кушаковского было показано, что ?-меркаптоэтиламин, или цистеамин (HS-CH₂-СH₂-NH₂?HCl), и ряд других меркаптосоединений (например, вещество строения HS-СН₂-СН₂-ОН) обладают способностью активно вмешиваться в ферментативные реакции восстановления метгемоглобина. Это же можно сказать и о многих аминодисульфидах, а также о метилированных производных цистеамина (N-диметил-цистеамин) и цистамина (N-N'-тетрадиметилцистамин). Важным свойством некоторых из названных веществ является их способность предупреждать образование метгемоглобина. Практически наиболее ценным сульфгидрильным антидотом оказался гидрохлорид цистамина [157], который к тому же заметно препятствует гемолизу.

Так как при метгемоглобиновых интоксикациях, как и при отравлении окисью углерода, блокируется кислородная функция крови, то логично предположить, что увеличение содержания кислорода в плазме даже при высокой концентрации метгемоглобина дает основание надеяться на благоприятный исход отравления. Очень убедительно в экспериментах на морских свинках это показали Б. Р. Гланц и В. Д. Тонкопий.[158] Помещая животных, отравленных смертельными дозами нитрита натрия, в барокамеру с чистым кислородом под давлением 2 избыточные атмосферы на 2 ч, исследователи добивались 100%-ного их выживания. При этом они обнаружили, что, хотя кислород под давлением не оказывает прямого влияния на процесс нормализации гемоглобина, время кислородной компрессии достаточно для сохранения жизнедеятельности организма до момента начала спонтанного восстановления метгемоглобина. Эти и другие подобные эксперименты свидетельствуют о важности экстренного введения в организм больших количеств кислорода при отравлении метгемоглобинообразующими ядами.

Остановимся еще на одной группе веществ, блокирующих кислородпередающую функцию крови. Это гемолитические яды, действие которых, как уже отмечалось, приводит к выходу гемоглобина из эритроцитов в плазму крови.

В настоящее время процесс гемолиза рассматривается, с одной стороны, как следствие разрушения ядами оболочки эритроцитов, в частности посредством ингибирования сульфгидрильных групп белков эритроцитарных мембран, а с другой — изменений в сложной цепочке ферментных процессов, лежащих в основе поддержания целостности структуры красных кровяных телец.[159] Внеэритроцитарный гемоглобин теряет способность связываться с кислородом; при этом он частично превращается в желчные пигменты и другие, близкие к ним по строению, продукты, а частично выводится из организма через почки. Чем интенсивнее гемолиз, тем меньше гемоглобина задерживается в организме и тем больше его переходит в мочу. Это последнее явление, именуемое гемоглобинурией, — один из характерных и грозных признаков внутрисосудистого гемолиза.

Существует немало веществ, вызывающих гемолиз. Это и некоторые гидразинопроизводные, например фенил-гидразин (), и бертолетова соль(КСlO₃), и отдельные медикаментозные средства (сульфаниламиды, хинин, фенацетин и др.). Однако наиболее типичным гемолитическим ядом считается мышьяковистый водород (AsH₃), который образуется в производственных условиях как побочный продукт воздействия технических кислот на различные материалы, содержащие мышьяк. Будучи бесцветным тяжелым газом AsH₃ проникает в организм главным образом через легкие, при этом значительная часть яда подвергается окислению и переходит в элементарный мышьяк и его окислы, которые можно обнаружить в крови и внутренних органах. Как сильный восстановитель AsH₃ взаимодействует с кислородсодержащими макромолекулами организма, прежде всего с оксигемоглобином. После скрытого периода продолжительностью 3–5 ч в крови отравленного уменьшается количество эритроцитов, возникают такие опасные симптомы, как торможение мочеотделения из-за поражения почек, расстройство функции печени, падение кровяного давления.

Многие годы поиски антидота при отравлении AsH₃ были безуспешны. Около 15 лет назад совместный труд киевских токсикологов и химиков увенчался созданием отечественного препарата антарсина (2,3-димеркаптопропил-п-толилсульфида)[160] — эффективного антидота мышьяковистого водорода:

В последующем он получил новое название — мекаптид.[161] В основе молекулярного механизма действия мекаптида лежит сложный, до конца еще не изученный биохимический процесс. Уже при первом взгляде на химическую структуру мекаптида (сульфгидрильное соединение) возникает вопрос, каким образом проявится его антидотный эффект, если он не будет вступать в прямую реакцию с восcтановителем, каким является AsH₃. Здесь предполагается 2 возможности. Во-первых, это прямая реакция мекаптида с мышьяком или его окислами, образовавшимися из AsH₃ в организме. В результате такой реакции возникает нетоксичный комплекс «мекаптид-арсин» по той же схеме, по какой взаимодействуют другие дитиолы с мышьяком. Во-вторых, допускается, что в результате окислительных превращений молекула антидота может видоизменять свое строение с образованием соединений, содержащих дисульфидные группы. Последние, как подчеркивают И. Г. Мизюкова и В. Е. Петрунькин,[162] выступают в роли окислителей мышьяковистого водорода. В результате образуются продукты его окисления с последующим превращением их в малотоксичные вещества — циклические тиоарсениты, быстро выводящиеся из организма через почки. Названные авторы отмечают интересный факт: применение унитиола не только не тормозит развития интоксикации мышьяковистым водородом, но и может (особенно в начальном периоде отравления) усиливать его действие. Это связывается с тем, что как восстановитель унитиол препятствует окислению AsH₃ и, кроме того, он не может проникнуть в эритроциты. В то же время унитиол рекомендуется применять в более поздние сроки отравления мышьяковистым водородом (на 5–7-е сутки). Тогда окисление яда естественным путем или под влиянием мекаптида в основном заканчивается, и унитиол ускоряет выведение мышьяка из организма посредством описанных ранее химических реакций.

Примечания:

1

Саноцкий И. В. Предупреждение вредных химических воздействий на человека — комплексная задача медицины, экологии, химии и техники. — ЖВХО, 1974, № 2, с. 125–142.

14

Локтионов С. И. Некоторые общие вопросы токсикологии. — В кн.: Неотложная помощь при острых отравлениях / Под ред. С. Н. Голикова. М.: Медицина, 1978, с. 9–10.

15

Грин Д., Гольдбергер Р. Молекулярные аспекты жизни. М.: Мир, 1988.

16

Гадаскина И. Д. Теоретическое и практическое значение изучения. превращения ядов в организме. — В кн.: Матер. науч. сессии, досвящ. 40-летию НИИ гигиены труда и проф. заболеваний. Л., 1964, с. 43–45.

140

В дальнейшем мы будем, как это принято, обозначать оксигемоглобин символом НbО₂ независимо от степени его окисления.

141

Билирубин имеет линейную структуру, которая формируется вследствие разрыва метиновой связи между двумя расположенными рядом пиррольными кольцами гема. При этом выделяется молекула СО.

142

Тиунов Л. А., Кустов В. В. Токсикология окиси углерода. М.: Медицина, 1980.

143

Подробнее о ферментах тканевого дыхания см, в гл. 6.

144

Однако по поводу лечебного значения карбогена при отравлении окисью углерода в литературе имеются весьма противоречивые сведения. В частности, отмечается, что при интоксикациях, протекающих с тяжелыми расстройствами дыхания, добавление СO₂ к кислороду усугубляет торможение мозговых функций и мало влияет на вентиляцию легких. При этом абсолютным противопоказанием к применению карбогена является гиперкапния, т. е. увеличение напряжения углекислоты в артериальной крови выше нормы. С другой стороны, установлено, что при снижении содержания СO₂ в организме кратковременное (5–10 минвдыхание карбогена с 3–5%-ным содержанием углекислоты в сочетании с кислородом оказывает положительное действие на отравленных CO.

145

Boerema J., Blummelkamp W., Meijne N. Anaesthesia in a high pressure chamber. Clinical application of hyperbaric oxygen. Amsterdam, 1964.

146

Цит. по: Саватеев П. В., Топкопий В. Д., Фролов С. Ф. Оксигенобаротерапия при некоторых острых отравлениях. — BMЖ, 1970, № 2, с. 23–28.

147

Рапопорт К. М. О лечении отравлений окисью углерода кислородом под повышенным давлением. — ВМЖ, 1958, № 8, с. 46–49.

148

Зайцев Г. И., Зуихин Д. П., Сапов И. А. Оксигенобаротерапия при отравлении окисью углерода. — ВМЖ, 1973, № 8, с. 76–77.

149

Рашевская А. М., Зорина Л. А. Профессиональные заболевания системы крови химической этиологии. М.: Медицина, 1968.

150

Кушаковский М. С. Клинические формы повреждения гемоглобина. Л.: Медицина, 1968.

151

Субботин Ф. Н. Нитраты воды и пищи как новая гигиеническая проблема в свете экспериментального изучения и обобщения литературы о метгемоглобинемии у детей и взрослых, а также у сельскохозяйственных животных. Автореф. докт. дис. Л., 1962.

152

Следует также иметь в виду, что нитрат натрия в организме может образовывать токсичные органические соединения, например диметилнитрозамин.

153

Об этом говорит также большое значение, которое придает данной проблеме Всемирная организация здравоохранения (см., например, кн.: Нитраты, нитриты и N-нитрозосоединения. Женева, ВОЗ, 1981).

154

Печенкина С. М., Околов Ф. С. О содержании метгемоглобина в крови лиц, контактирующих с летучими метгемоглобинообразователями. — Гиг. труда, 1969, № 11, с. 48–49.

155

Дервиз Г. В., Мещерина Г. Н. Способность крова связывать кислород при анилиновой интоксикации. — Фармакол и токсикол., 1946, № 2, с. 32–39.

156

Следует отметить, что как антиоксидант инсулин в эксперимента на на животных оказался эффективным демётгемоглобинизирующим препаратом (Абрамова Ж. И. Лечение инсулином экспериментальной токсической метгемоглобинемии. — В кн.: Вопросы лечения профессиональных заболеваний и интоксикаций. Л., 1967, с. 164–166).

157

При нетяжелых интоксикациях, когда концентрация метгемоглобина не превышает 25–30%, рекомендуется прием до 0,6 г цистамина, а при более опасных — прием этой дозы 2–3 раза в день в течение нескольких дней. В случаях, когда можно ожидать воздействия метгемоглобинообразователей (на производстве, при экспериментальных и испытательных работах, при необходимости приема в больших дозах соответствующих лекарственных препаратов и т. п.), антидот рекомендуется принимать в указанной дозо за 45–60 мин до предполагаемого контакта с токсичными агентами, т. е. профилактически. Как антиоксидант цистамин нашел широкое применение в качестве противолучевого препарата (радиопротектора).

158

Гланц В. Р., Тонкопий В. Д. О действии повышенного давления кислорода и воздуха при экспериментальной гипоксии, вызванной острым отравлением метгемоглобинообразователями. — ВМЖ, 1967, № 5, с. 31–34.

159

Тиунов Л. А. Механизмы гемолиза. — В кн.: Основы общей промышленной токсикология/ Под ред. Н. А. Толоконцева и В. А. Филова. Л.: Медицина, 1976, с. 192–195.

160

Луганский Н. И., Лысенко Н. М., Локанцев Д. С., Лобова Ю. Я., Петрунькин В. Е., Мизюкова И. Г. Димеркаптопронил-и-толил сульфид (антарсин- антидот мышьяковистого водорода. — В кн.: Фармакология и токсикология. Киев, 1966, вып. 2, с. 226–232.

161

Мекаптид — маслянистая жидкость, хорошо растворимая в органических растворителях и практически нерастворимая в воде. Выпускается в ампулах по 1 мл в виде 40%-ного раствора для внутримышечных инъекций.

162

Мизюкова И. Г., Петрунькин В. Е. Унитиол и макаптид как антидоты при отравлениях мышьяксодержащими веществами. — Врач, дело, 1974, № 2, с. 126–129.