Мертворожденный младенец из Фирме, Италия, 1624 г.

(Из книги Фортунио Лицети "О происхождении, природе и разновидностях уродов", 1634 (Библиотека Уэллком, Лондон).)

В 1890 году граждане Амстердама купили анатомическую коллекцию Виллема Фролика за сумму 12 тысяч гульденов. Она состояла из 5103 предметов, в числе которых были такие раритеты, как череп принца Суматры по имени Депати-тутуп-хура, восставшего, очевидно без малейшей надежды на успех, против своих колониальных хозяев. Там были также череп кита нарвала с двумя клыками, некогда принадлежавший датской королевской семье, коллекция человеческих черепов, представлявших разные народы мира, и останки 360 людей с различными врожденными пороками: среди них были скелеты взрослых людей, но в основном – младенцы, сохранявшиеся в спирте или формалине.

Собрание Фролика было лишь одной из больших тератологических коллекций, составленных в течение XVIII и XIX столетий. В лондонской больнице Гайз и Сент-Томас хранится коллекция Гордона, в Королевском колледже врачей и хирургов – Хантеровская; Филадельфия славится Мюттеровской коллекцией; Париж известен той, что хранится в Музее естественной истории, а также собраниями Орфила и Дюпюитрена. Коллекция Фролика, переданная медицинскому факультету Амстердамского университета, теперь занимает светлую галерею в здании современного биомедицинского комплекса, возведенного на окраине города. Ее необычность и даже уникальность состоит в ее доступности. В то время как большинство тератологических коллекций закрыты для всех, кроме врачей и ученых, кураторы Фроликовского собрания открыли его для публики. Демонстрируя яркий пример голландского рационализма, они решили, что всякому, кто того пожелает, должно быть дозволено увидеть худшее своими глазами.

И это "худшее" на самом деле ужасно. Выставленные в застекленных витринах, экспонаты Фролика действительно имеют весьма устрашающий вид. Раззявленные рты, незрячие глаза, раскрытые черепа, рассеченные животы и сросшиеся или отсутствующие конечности выглядят как последствия взрыва ни с чем не сравнимой силы, будто некий невидимый Ирод только что учинил новое избиение невинных. Многие из собранных Фроликом младенцев родились мертвыми. Скелет новорожденного со лбом в форме дыни представляет собой случай летальной скелетной дисплазии (Thanatophoric dysplasia)[49]; другой младенец с обрубками конечностей, прижатыми к стенкам сосуда, внутрь которого его поместили, демонстрирует хондродисплазию Бломстранда. Вот витрина с останками детей, являющих примеры острых нарушений в сращении нервной трубки. Их спины расщеплены, а мозги вываливаются из черепов. По другую сторону галереи выставлена серия сросшихся близнецов. У одной пары близнец-паразит, величиной не уступающий своему хозяину, вырастает у него прямо изо рта.

Рядом с ними экспонат, обозначенный как "акардия аморфус" ("acardia amorphus")[50], – покрытый кожей шар, ничем не напоминающий ребенка, которым он мог бы стать, за исключением небольшого пупочного канатика, кусочка кишечника и рудиментарного позвоночного столба. Невозможно представить себе границы разнообразия человеческих форм, пока не пройдешься по залам, где размещены коллекции наподобие Фроликовской. Единственное, с чем можно сравнить увиденное, по крайней мере по визуальному впечатлению, – так это с демоническими созданиями, резвящимися на картинах еще одного голландца – Иеронима Босха, которые находятся сейчас в разных музеях мира. Конечно, смысл их различен. В то время как гротески Босха призваны предупредить заблудшее человечество о той судьбе, что ожидает его после смерти, фроликовские уродцы представлены с медицинской беспристрастностью, и их экспозиция лишена морального подтекста. В этом-то, наверное, и заключена наилучшая характеристика Музея Фролика. Страшный суд эпохи научного познания.[51]

Из всех опубликованных трудов Виллема Фролика самым великим является фолиант, выпущенный им между 1844 и 1849 годами и названный "Таблицы для иллюстрации эмбриогенеза человека и животных в норме и в аномалиях". Содержащиеся в нем литографии на тератологические темы выполнены с таким совершенством и достоверностью, которые и по сей день поражают воображение. Самые роскошные иллюстрации в этой книге посвящены плодам человека и животных, которые вместо двух глаз имеют только один – единственное око, расположенное посередине лба. К тому моменту, когда Фролик занялся написанием "Таблиц", он уже изучал это патологическое состояние в течение десяти лет, опубликовал о нем фундаментальную монографию и собрал коллекцию из двадцати четырех образцов: восьми поросят, десяти ягнят, пяти младенцев и котенка, у которых это нарушение присутствовало с разной степенью тяжести. Вслед за Жоффруа он назвал это явление именем одного из самых ужасных созданий греческой мифологии – циклопа.[52]

Гесиод говорит, что существовало три циклопа – Бронт, Стероп и Арг и все они являлись потомками Урана и Геи. Это были гигантские, чудовищные создания, которые, согласно одним описаниям, ковали Зевсу громы и молнии, а по другим – строили стены Микен. В "Одиссее" циклопы приобрели больше человеческих черт и стали более многочисленными, чем в "Теогонии", но их единственный глаз по-прежнему оставался признаком дикости. Гомер называет их необузданными. Самый необузданный из них – Полифем: ему нравится человеческая плоть, и, до того как съесть товарищей Одиссея живьем, он выколачивает из них мозги: "...как щенков, их ударил об землю". Гомер не называет остров, где жил кровожадный циклоп, но Овидий поселяет его на склонах Этны на Сицилии и наделяет трогательной, хотя и маниакальной страстью к нимфе Галатее. Изображенный на вазах, отлитый в бронзе и высеченный из мрамора, Полифем у греков, как правило, сбрасывал камни на корабли Одиссея или корчился в агонии, после того как тот вонзил пылающий кол в его единственный глаз.[53]

Многие тератологи искали связь между уродством и мифом. Они доказывали, что иконографической моделью для чудовища-полубога мог быть человеческий младенец. Конечно, модель, если она когда-нибудь и существовала, оставила по себе довольно-таки расплывчатые воспоминания. Не говоря уж о различиях в размерах и силе, даже в самых ранних изображениях Полифема его единственный глаз помещен туда, где ему и следовало находиться, – над носом циклопа. Но единственный глаз ребенка-циклопа всегда располагается под его носом – или под тем, что от того осталось. Другие утверждали, с большей или меньшей степенью правдоподобия, что появление мифа о циклопах связано с наполовину окаменелыми останками карликовых слонов, которыми изобилуют средиземноморские острова.[54]

Циклоп, преследующий Галатею.

(Из книги Блеза де Виженера "Образы Филострата", 1624 (Британская библиотека).)

Каково бы ни было их происхождение, от Гомера до Фролика иконография циклопов показывает четкую эволюционную преемственность. Гомеровский Полифем ужасен; у Овидия он остается таким же, но приобретает черты сентиментальности. Однако уже через шестьдесят лет после смерти поэта, последовавшей в 17 году н.э., циклопы появляются в совершенно ином обличии. Они становятся расой существ, имеющих онтологический статус, который подтверждается авторитетными путешественниками и философами. В 77 году н.э. Плиний Старший закончил свою энциклопедическую "Естественную историю". Основываясь на текстах более ранних греческих писателей, таких как Мегасфен, который около 303 года до н.э. отправился послом в Индию по следам завоеваний Александра Великого, Плиний населил Индию и Эфиопию (которые в его представлении едва различались между собой) множеством мифических рас. Там были сциаподы с одной огромной ногой, которой они при необходимости пользовались как зонтиком; карликовые пигмеи; собакоголовые циноцефалы; люди без головы, но с глазами между лопаток; люди с восемью пальцами на каждой руке; люди, которые жили по тысяче лет; люди с огромными ушами и люди с хвостом. Наконец, там были и одноглазые люди: Плиний называет их аримаспами и рассказывает, что они сражаются с грифонами за золото.[55]

Так было положено начало традиции в описании мифологических рас, просуществовавшей около пятнадцати столетий. К III веку н.э. эту традицию переняли христианские авторы. В V веке Святой Августин задается вопросом, все ли расы ведут начало от Адама. В Средние века в рукописных книгах о чудесах вроде "О природе вещей" Фомы из Кантемпре, сочиненной около 1240 года, циклопы предстают, по существу, не изменившимися со времен античности. XIV столетие устанавливает их библейские корни: они – уродливые потомки Каина и Хама. Примерно в то же время они появляются в миниатюрах, иллюстрирующих путешествия Марко Поло (сам итальянец странным образом не упоминает об их существовании). В начале XVI века один из циклопов возникает на стене датской церкви в полосатых штанах, мягкой шляпе и с кожаным кошельком – как и подобало выглядеть денди из Балтии в конце Средневековья. Со временем циклопы мельчают, становятся ручными и поселяются вблизи жилищ человека.

Первое изображение ребенка с циклопией, отличного от мифических циклопов, приводит Фортунио Лицети в своем труде "О происхождении, природе и разновидностях уродов", изданном в 1634 году. Он описывает младенца-девочку, родившуюся в Фирме, Италия, в 1624 году, у которой, по его словам, было нормально устроенное тело и ужасно уродливая голова. Посредине лица на месте носа у нее располагалась масса разросшейся кожи в виде пениса или груши, а ниже находился квадратный участок красноватой кожи с двумя близко посаженными, как у курицы, глазами.[56] Хотя девочка умерла при рождении, на рисунке она изображена с пропорциями крупного десятилетнего ребенка, в полном соответствии с размерами предшественников-гигантов.

Лицети описывает еще один случай циклопии, на этот раз у парочки сросшихся близнецов, черепа которых соединились таким образом, что лица детей смотрели в разные стороны, поистине напоминая двуликого Януса. Срастание близнецов и циклопия – необычное сочетание аномалий, и можно было бы усомниться в достоверности этого сообщения, если бы в 1916 году не появилось клиническое описание пары сросшихся близнецов, демонстрировавших в точности такую же комбинацию патологических признаков.[57] Кроме того, рисунок Лицети отличался необычным происхождением. По словам автора, это была копия изображения, сохранившегося в коллекции его высокопреосвященства досточтимого кардинала Барберини в Риме, оригинал которого, ныне, по-видимому, потерянный, принадлежал кисти Леонардо да Винчи.[58]

Циклопия у сросшихся близнецов. Рисунок приписывается Леонардо да Винчи.

(Из книги Фортунио Лицети "О происхождении, природе и разновидностях уродов", 1634 (Библиотека Уэллком, Лондон).)

Глядя на своих заспиртованных младенцев, Виллем Фролик определил, что у некоторых уродство было выражено сильнее, чем у других. У одних имелся лишь один-единственный глаз, спрятанный внутри глазницы, у других были видны два глазных яблока. У одних был заметен нос, у других его вовсе не было. Современные клиницисты считают циклопию одним из крайних проявлений в спектре уродств головы. На другом конце спектра находятся люди, единственная аномалия которых состоит в том, что одиночный резец, вместо обычных двух, расположен у них в центре верхней челюсти.

Единственный глаз ребенка-циклопа – внешний признак нарушения, проникающего вглубь черепа. У всех нормальных позвоночных мозг разделен на две части. Мы со всей очевидностью обладаем левым и правым полушариями большого мозга, которые активизируем, в том числе и тогда, когда говорим о "левом" и "правом" мозге. У детей-циклопов разделения нет. Вместо двух отдельных мозговых полушарий, двух зрительных и двух обонятельных долей части их переднего мозга срослись в явственно неделимое целое. Действительно, клиницисты называют весь спектр этих врожденных аномалий серией голопрозенцефалических нарушений, от двух греческих слов: holo – целое, prosencephalon – передний мозг. Во всех своих проявлениях это самая распространенная аномалия мозга у человека, встречающаяся с частотой 1 на 16 тысяч живых рождений или 1 на 200 выкидышей.[59]

Простота, с которой плод может стать циклопом, пугает. Эмбрионы рыб приобретают циклопические характеристики, если их нагревают, охлаждают, облучают, лишают кислорода или подвергают воздействию эфира, хлороформа, ацетона, фенола, масляной кислоты, хлорида лития, ретиноевой кислоты, алкоголя или просто поваренной соли. В 1950-х годах в Соединенных Штатах разразилась эпидемия рождений ягнят-циклопов, которая была вызвана тем, что беременные овцы паслись на лугах, где росли полевые вьюнки, растения субальпийской зоны, листья которых богаты токсичными алкалоидами.[60] У людей страдающие диабетом матери имеют в 200 раз больший риск родить ребенка-циклопа, так же как и матери-алкоголички.

Циклопия. Мертворожденный теленок.

(Из книги Виллема Фролика "Таблицы для иллюстрации эмбриогенеза человека и животных в норме и в аномалиях", 1844-1849 (Библиотека Уэллком, Лондон).)

Однако большинство случаев циклопии вызваны не тем, что делали (или чего не делали) матери во время беременности. Мутации, по минимуму в четырех, а по максимуму, возможно, в двенадцати человеческих генах, также могут стать причиной состояния голопрозенцефалии. Один из этих генов кодирует сигнальный белок под названием соник-хеджхог, или соник-ежик. Эта молекула получила свое название в начале 1980-х годов, когда была обнаружена мутантная мушка дрозофилы, личинки которой имели избыточное количество щетинок, покрывающих все их малюсенькое тельце. Ежик – подходящее название для такого гена, а когда соответствующий ген был обнаружен и у позвоночных, аспирант, который наверняка обожал свою игровую приставку, не нашел лучшего названия, чем соник-ежик[61]. Мутации гена соник-хеджхог (sonic-hedgehog), вызывающие циклопию у человека, являются доминантными. Это означает, что всякий, имеющий единственную копию дефектного гена, будет обладателем циклопии или, по крайней мере, некоторого вида голопрозенцефалии. Однако, по не вполне понятным причинам, некоторые носители мутантных генов не проявляют никаких аномалий. Они живут и передают ущербные гены своим детям.[62]

Циклопия. Мертворожденный младенец.

(Из книги Б.К. Херста и Дж.А. Пирсона "Человеческие уродства", 1893 (Библиотека Уэллком, Лондон).)

Тот факт, что у детей с мутацией соник-хеджхога присутствует одно-единственное полушарие, говорит о многом. У нормального эмбриона передний мозг формируется как единое образование – простая выпуклость на конце нервной трубки, и лишь позднее он делится на левый и правый передний мозг. Это разделение индуцировано соником, который, подобно многим другим сигнальным молекулам, является морфогеном. Во время формирования нервной трубки соник появляется в небольшом участке мезодермы, непосредственно под развивающимся передним мозгом. Проникая из одной ткани в другую, он расщепляет мозг на две части. Этот процесс особенно очевиден при формировании глаз. Задолго до того, как у эмбриона появляются глаза, в переднем мозге возникает зона, предназначенная для их нейронного обеспечения. Эта область – зрительное поле – впервые появляется в виде единого ободка, пересекающего передний мозг. Соник меняет топографию зрительного поля, разделяя его на два меньших по площади участка, локализованных по обе стороны головы. Мутации или воздействие химических веществ, ингибирующих соник, препятствуют этому – так возникает единственный, уродливый, выпученный глаз ребенка-циклопа.[63]

Но соник делает еще кое-что, помимо того, что дает нам раздельные полушария. Мыши, у которых ген соник-хеджхога полностью выключен, характеризуются аномалиями сердца, легких, печени и кишок. Они всегда рождаются мертвыми и не имеют лапок. Их мордочки изуродованы пострашней, чем у циклопов, превращаясь в странное подобие туловища: у них нет глаз, ушей или ртов.[64] Эти пороки развития означают, что соник широко используется в эмбриогенезе, почти повсюду, где имеются растущие части. Он даже как будто используется повторно при формировании наших голов.

Эмбрионы диких мышей и мышей с дефектами соник-хеджхога.

(Чин Чанг (Медицинский центр Вандербильта))

Лицо зародыша формируется из пяти бугорчатых возвышений, которые поначалу вполне различимы, но впоследствии срастаются друг с другом. Два из них превращаются в верхнюю челюсть, два – в нижнюю, а из одного, переднего, формируются нос, фильтр[65] и лоб. Эти пять возвышений секретируют белок соник-хеджхог. Соник, в свой черед, контролирует их рост и тем самым план строения лица. Или, точнее, он регулирует его ширину, устанавливая расстояние между нашими ушами, глазами и даже ноздрями. Мы знаем это, потому что у куриных эмбрионов, в лицевой отдел которых вводятся дополнительные дозы соника, образуются необычно широкие "физиономии". Если дозу увеличить еще больше, то лицевая поверхность разрастается настолько, что на ней начинают появляться дублирующие структуры, так что в итоге образуется два клюва, сидящие бок о бок. Что-то похожее происходит естественным путем и у человека. Некоторые генетические нарушения характеризуются чрезвычайно широко расставленными глазами – признак, известный под названием гипертелоризма. Одно из таких состояний вызвано мутацией гена, который обычно ограничивает активность соника. Больные, страдающие другой формой гипертелоризма, даже напоминают цыплят, которым вводили дополнительные дозы соника, – у них очень широкие носы, или носы с двумя кончиками, или вообще по два носа.

Глядя на такого рода нарушения, естественно спросить, насколько широкими вообще могут быть лица. Если, по мере того как лицо становится все шире и шире, отдельные его части начинают удваиваться, может ли индивид в конечном итоге заполучить два идентичных лица-дубликата – и будут ли это два индивида? Вопрос отнюдь не академический. Один родившийся в Айове поросенок пришел в этот мир с двумя мордами, двумя пятачками, двумя языками, двумя пищеводам и тремя глазами, каждый из которых был присоединен к собственному зрительному нерву. Возможно, он начинал свое развитие как парочка зародышей близнецов, которые в дальнейшем срослись удивительно тесным образом. Но исходя из того, что удвоение касалось только лицевой части и переднего мозга, можно также предположить, что поросенок сформировался из единого зачатка эмбриона, но с очень широкой головой. Законсервированная в сосуде голова поросенка хранится в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и представляет собой подходящий объект для философских размышлений. Один это поросенок или два? Вопрос поставил бы в тупик самого Фому Аквинского. Но не ученых, которые ухаживали за животным. Не обращая внимания на метафизику, они удвоили свои усилия и назвали друга (или друзей) Дитто.[66][67]

Удвоение лицевой части у поросенка Дитто.

(Джилл Хелмс (Калифорнийский университет, Сан-Франциско).)

Среди уродств, с регулярностью появляющихся в больших тератологических коллекциях – у Фролика, например, на них отведена целая витрина, – особое место занимает синдром под названием "сиреномелия". Название образовано из слов сирена – так звали созданий, соблазнявших Одиссея, и мелия – конечность. Английское название "mermaid syndrome" – "синдром русалки" – не менее выразительно. Вместо двух крепких ног у детей с сиреномелией вырастает только одна нижняя конечность, да и та в виде сужающегося к концу отростка, содержащего одну бедренную кость, одну большую и одну малую берцовые кости. Более всего они напоминают тех фальшивых русалок, которых японские рыбаки изготовляли в XIX веке из высушенных останков обезьян и рыб. Циклопию и сиреномелию объединяет нечто большее, чем отзвуки гомеровских текстов. Как при циклопии нарушения связаны со средней линией лица и выражаются в невозможности двух сторон отъединиться друг от друга на достаточно большое расстояние, так при сиреномелии то же нарушение происходит по средней линии нижних конечностей. У младенца с сиреномелией нет ни левой, ни правой ноги, а есть пожалуй что две ноги, которые каким-то образом срослись вместе.[68]

Сиреномелия, или синдром русалки, у мертворожденного плода.

(Из книги Б.К. Херста и Дж.А. Пирсола "Человеческие уродства", 1893 (Библиотека Уэллком, Лондон).)

Причины возникновения сиреномелии до сих пор полностью неясны. Но недавно две группы ученых независимо друг от друга вывели с помощью генетической инженерии штамм мышей с дефектом по одному конкретному гену. Неожиданно оказалось, что у новорожденных мышей не было хвостов, а задние конечности срослись, в точности как у детей с сиреномелией. По всем признакам это были мыши-русалки.

Мыши-русалки появились в результате делеции гена CYP26A1, который кодирует фермент, регулирующий вещество под названием "ретиноевая кислота".[69] Большинство важных молекул, контролирующих процесс формирования эмбриона, иначе говоря – часть генетической грамматики организма, – это белки, представляющие собой длинные цепи аминокислот. Однако ретиноевая кислота является более мелкой и простой разновидностью молекул, представленной всего лишь углеводородным кольцом с боковой цепью. Это также одна из наиболее загадочных зародышевых молекул. Она трудна для изучения из-за своей небелковой природы. Во-первых, ее нельзя увидеть у эмбриона. Специальные красители, используемые для наблюдения за белками, в случае углеводородного кольца не работают. Во-вторых, раз она не белок, не существует "гена ретиноевой кислоты", или единой цепочки ДНК, которая непосредственно кодировала бы информацию, необходимую для ее получения. Существуют лишь гены, кодирующие ферменты, которые вырабатывают ретиноевую кислоту или разрушают ее, – до обидного непрямая связь между геном и веществом.

Но даже и в этом случае уже давно возникали подозрения, что ретиноевая кислота играет важную роль. Эмбрионы вырабатывают свою ретиноевую кислоту из витамина А. Необходимость в этом веществе стала ясна еще в 1932 году, когда свиноматка, содержавшаяся в Техасском сельскохозяйственном колледже и получавшая диету с дефицитом витамина А, родила одиннадцать поросят с отсутствием глазных яблок.[70] С другой стороны, последствия избытка ретиноевой кислоты выявились в 1980-х годах, когда сходное по молекулярному составу вещество – изотретиноин – стали интенсивно прописывать для лечения прыщей-акне. Лекарство принимали через рот, и, хотя его тератогенное воздействие к тому времени было уже установлено, некоторые женщины продолжали пользоваться препаратом на ранних стадиях беременности из-за того, что еще не подозревали о своем материнстве. В одном исследовании были изучены результаты тридцати шести таких беременностей: двадцать три ребенка родились внешне нормальными, восемь беременностей закончились выкидышами, пять детей родились с аномалиями, в том числе с волчьей пастью, нарушениями сердца, центральной нервной системы и отсутствием ушей.[71]

Некоторые ученые пытались повторить этот незапланированный эксперимент, окуная зародыши животных в ретиноевую кислоту, а потом отслеживая деформации. Часто в результате возникала смесь различных нарушений, примерно так, как это было у младенцев, подверженных воздействию изотретиноина. Но иногда последствия были более впечатляющими. Если головастику ампутировать хвост, то обычно у него в короткое время вырастает другой. Но если хвост ампутировать и культю помазать раствором ретиноевой кислоты, то у головастика вырастет букет из лишних ног. Этот эксперимент отчетливо показывает, что ретиноевая кислота – мощное средство. Он также позволяет предположить, что головастики могут использовать ретиноевую кислоту для регуляции своих задних отделов. Однако это еще не есть доказательство. Можно возразить, что ретиноевая кислота является, по существу, экзотическим видом отравляющего вещества, которое совершенно неестественным образом влияет на нормальный ход эмбрионального развития.

В этом и заключается значение мышей-русалок. Они впервые позволяют реально понять, для чего зародыши используют ретиноевую кислоту. Видимо, это морфоген, причем один из самых важных для эмбриона. Действительно, его можно даже назвать супер-морфогеном, который действует и вдоль и поперек эмбриона. Будучи углеводородным кольцом, он, однако, действует абсолютно отлично от других морфогенов. В то время как молекулы сигнальных белков слишком велики, чтобы проникнуть в клетку, и поэтому прикрепляются к рецепторам на ее поверхности, ретиноевая кислота проходит сквозь клеточные мембраны и присоединяется к рецепторам внутри клетки, которые внедряются прямо в ядро, где они включают или выключают гены.

Откуда берется ретиноевая кислота? И что она в точности делает? Ген CYP26A1 кодирует фермент, который разрушает ретиноевую кислоту. Мыши с дефектом этого гена имеют слишком большое количество ретиноевой кислоты. Их русалочьи конечности вызваны аномальным избытком этого вещества в задней части зародыша. Задний отдел эмбриона – это не единственное место, подверженное воздействию высоких концентраций ретиноевой кислоты. Дети и мыши с сиреномелией также характеризуются дефектами головы, из чего следует, что ретиноевая кислота в норме там тоже отсутствует. Действительно, сегодня принято считать, что если изобразить, как ретиноевая кислота распределяется по всему зародышу, то получится следующий график: пик в районе будущей шеи эмбриона с дальнейшим падением градиента во всех направлениях – в разные стороны, вперед и назад. Это модель тщательно сконструированной пространственной структуры, которая поддерживается равновесием ферментов, создающих и разрушающих морфоген. У лягушек с лишними ногами, мышей-русалок, детей с сиреномелией и плодов, пострадавших от воздействия противоугревых препаратов, этот баланс нарушен, так что вместо подъемов и спадов остается только плохо определяемое плато.[72]

Морфогены, пронизывающие развивающийся эмбрион, будь то белки или углеводородные кольца, снабжают клетки своеобразной координатной сеткой, которой те пользуются, чтобы определить, где находятся и, следовательно, что они должны делать и кем стать. Клетка, таким образом, напоминает мореплавателя, который бороздит пучины океана и с помощью секстанта и хронометра определяет долготу и широту. Но между мореходом и клеткой есть одна большая разница: в то время как ориентиры первого – звезды и планеты – всегда находятся там, где им и следует быть, в случае с клеткой дело подчас обстоит по-другому. Сиреномелия и циклопия – это примеры того, как мутация видоизменяет вселенную, по которой ориентируются клетки, или вообще приводит к ее полному краху.

И все же, несмотря на это различие (неизбежно возникающее при сравнении физического мира с его точными, как у часового механизма, движениями и биологических объектов, построенных, в полном смысле слова, на живую нитку), аналогия по-прежнему остается в силе. Ибо, невзирая на постоянство небес, мореплаватели всегда теряли свой путь в океане – быть может, из-за того, что приборы, с помощью которых они ориентировались, становились непригодны. Точно так же и рецепторы, которые помогают клетке воспринимать морфогены и определять их концентрацию, начинают ошибаться, и тогда любое количество врожденных нарушений может быть вызвано поражающими их мутациями.

Но, наверное, самый глубинный подтекст этого сопоставления связан с тем, что мореплаватели проводят сложные вычисления, чтобы установить, где они находятся. Клетки тоже калькулируют – причем делают это с большой точностью, поглощая информацию из окружающей среды, суммируя ее и получая искомый результат. Этот калькулятор – его можно назвать калькулятором судьбы – состоит из большого числа белков, объединяющих свои усилия внутри каждой клетки, чтобы прийти к верному решению. Конечно, калькулятор не безупречен: у клеток, как и у мореходов, в итоге иногда получаются неверные цифры.

Каковы последствия таких сделанных клетками ошибок, прекрасно иллюстрирует один из наиболее любопытных образцов эротического искусства, обнаруженный при раскопках Геркуланума. Это мраморная статуэтка, размером не больше коробки из-под обуви, которая изображает козлоногого бога Пана, римляне называли его Фавном, насилующего козу. Соединив в искусной композиции равные по величине фигурки животного и человекоподобного божества, неизвестный художник наделил Пана обросшими шерстью ногами, раздвоенными копытами, толстыми губами, уплощенным лицом с написанным на нем выражением полной поглощенности актом насилия. Он также снабдил бога необычной анатомической характеристикой. На шее у Пана прямо над ключицами болтаются две небольших свисающих дольки, или мочки, которые не превысили бы в длину нескольких сантиметров, если бы Пан был изображен в "натуральную" величину.

Дополнительные мочки на шее козы и сатира. "Пан, насилующий козу".

(Римская копия древнегреческого оригинала, II-III в. до н.э. (Вилла деи Папири в Геркулануме, Национальный археологический музей в Неаполе).)

Такие хорошо заметные образования появляются в изображениях Пана только во II или III веках до н.э., или, как на этой статуе (ныне находящейся в Секретном кабинете Археологического музея Неаполя), в более поздних римских копиях с греческого оригинала. Бесчисленные козлоногие боги, скачущие по черно- или краснофигурным вазам классического периода, преследуя пастухов и хватая нимф, не обладали этой особенностью, равно как и аллегории Пана эпохи Ренессанса или барокко, как, например, на картине Сандро Боттичелли "Марс и Венера" или Аннибале Караччи "Любовь побеждает все". Мочки на шее были бы также абсолютно неподходящей деталью для прекрасных, но скучных Панов прерафаэлитов.

Происхождение шейных мочек у Пана легко объяснить: они перекликаются с парой идентичных образований, болтающихся на шее у его жертвы. Шейные мочки часто присутствуют у домашних коз: немецкие пастухи называют их Glocken – бубенчики, или сережки. Скульптор оригинальной композиции "Пан, насилующий козу" наверняка был внимательным наблюдателем природы. Наделив Пана мочками, он придал ему еще одну деталь, подчеркивающую его козлиную природу. Однако мочки на шее встречаются не только у коз, но также, хотя и достаточно редко, у людей. В 1858 году британский врач по фамилии Биркетт опубликовал короткое сообщение о семилетней девочке, которую привели к нему на прием, с парочкой торчащих по обе стороны шеи образований. Они были у нее с момента рождения. Хотя Биркетт не был уверен в их природе, он все же удалил их и, изучив под микроскопом, убедился, что это ушные раковины: у девочки была дополнительная пара наружных ушей.[73]

Дополнительные мочки у восьмилетней девочки, Англия, 1858 г.

(Из книги Уильяма Бейтсона "Материалы для изучения изменчивости", 1894 (Империал-колледж, Лондон).)

Добавочные уши – это пример явления, называемого гомеозисом, при котором одна часть развивающегося зародыша аномально трансформируется в другую. Вышеописанная трансформация, которая приводит к появлению ушей на шее, имеет место примерно в пять месяцев после зачатия, когда на каждой стороне головы зародыша образуется пять хрящевых дуг, помещающихся примерно там же, где находились бы жабры, будь эмбрион рыбой. Действительно, если бы эмбрион становился рыбой, они превратились бы в жаберные дуги. У людей из них формируются разнообразные части головы, в том числе челюсти, мельчайшие косточки внутреннего уха и набор хрящей горла. Видимые, выступающие части нашего уха развиваются из расщелины между первой и второй парой дуг. Остальные щели при этом обычно зарастают, делая наши шеи гладкими, но иногда у людей и, как правило, у коз одна из ниже расположенных щелей остается открытой и формирует нечто, напоминающее ухо. Сходство это, однако, лишь поверхностное: "уши" лишены внутренней структуры, которая позволяла бы им слышать.

Гомеозис был впервые открыт как особое явление британским биологом Уильямом Бейтсоном, который в книге 1894 года "Материалы для изучения изменчивости" предложил сам термин и привел около десятка собранных им примеров подобных трансформаций.[74] "Материалы..." чем-то напоминали средневековый бестиарий – или, как говорил сам Бейтсон, "воображаемый музей", в котором дети с добавочными ушами и телки с дополнительным числом сосков соперничали за место под солнцем с пятикрылыми бабочками, восьминогими жуками и омарами, у которых вместо глаз были антенны. В общем, странная получилась книга. И все же "Материалы..." и в наши дни не утратили своего значения и продолжают цитироваться молекулярными биологами, что можно считать редкостью для зоологических компендиумов XIX века. Это происходит потому, что выявленные Бейтсоном трансформации указывают путь к одному из самых замечательных механизмов эмбриона – генетической программе, которая позволяет клеткам, а тем самым тканям и органам, становиться отличными друг от друга. Гомеозис указывает путь к калькулятору судьбы.

Калькулятор судьбы был впервые открыт у плодовых мушек. Мухи, как и дождевые черви, разделены на повторяющиеся звенья, или сегменты. Эти сегменты особенно заметны у личинок, хотя метаморфоз иногда скрывает их границы. Многие сегменты у взрослых мух так или иначе специализированы. Головные сегменты несут на себе губные щупики (с помощью которых муха питается) и антенны (которые нужны для обоняния); грудные (торакальные) сегменты снабжены крыльями, ногами и небольшими, предназначенными для равновесия органами, которые называются жужжальца; брюшные (абдоминальные) сегменты не имеют никаких придатков. Вопрос о том, какие именно органы будут у данного сегмента, решается во время эмбрионального развития, задолго до того, как эти органы можно будет увидеть. Или, выражаясь более абстрактно, у эмбриона каждый сегмент получает свою идентичность.

За последние восемьдесят с лишним лет генетики, специализирующиеся на дрозофилах, искали и обнаружили десятки мутаций, разрушающих идентичность сегментов. Некоторые из этих мутаций заставляют мух отращивать ноги вместо антенн у себя на головах; другие вынуждают жужжальца превращаться в крылья, создавая тем самым четырехкрылое двукрылое, что противоречит главной характеристике насекомого. Но есть и такие мутации, которые заставляют крылья становиться жужжальцами – и обрекают муху на безысходно земное существование.

Эти мутации вносят разрушения в целый ряд генов, которые, в знак признания заслуг Уильяма Бейтсона, получили название гомеозисных.[75] Их всего восемь, и они имеют такие, например, названия, как: Ultrabithorax, Antennapedia, или, попроще, – deformed (деформированный). Эти названия напоминают о странных мухах, которые появляются на свет, пораженные теми или иными мутациями. Гены – переменные в уравнении, решение которого делает каждый сегмент отличным от другого.

Калькулятор судьбы сегмента – необычайно красивая вещь. Он имеет экономную булевскую[76] логику компьютерной программы. Каждый белок, кодируемый гомеозисным геном, присутствует в отдельных сегментах. Некоторые имеются в голове, другие – в грудной клетке, третьи – в брюшных сегментах. Идентичность сегмента – и те придатки, которые на нем вырастут, – зависит от точной комбинации гомеозисных белков, присутствующих в его клетках. Так, например, уравнение для третьего грудного сегмента, на котором в норме располагаются жужжальца, будет иметь примерно следующий вид:

Если Ultrabithorax присутствует,

А все остальные постериорно расположенные гомеозисные белки отсутствуют,

Тогда третий грудной сегмент имеет: ЖУЖЖАЛЬЦА.

Это попросту означает, что Ultrabithorax необходим для того, чтобы на третьем грудном сегменте выросли жужжальца, то есть чтобы он и стал именно третьим грудным сегментом. В случае мутации гена кодируемый им белок, даже если и будет присутствовать, не сможет выполнить своей функции. Уникальная идентичность сегмента потеряна: он становится вторым торакальным сегментом и будет снабжен крыльями.

Когда в 1980-х годах были проведены эксперименты по клонированию и секвенированию гомеозисных генов, оказалось, что они кодируют молекулярные переключатели – белки, которые включают и выключают гены. Молекулярные переключатели контролируют продукцию матричной (информационной) РНК. Большая часть генов содержит информацию для создания белков. Однако эта информация должна быть каким-то образом передана. Этой цели служит матричная РНК, молекула, похожая на ДНК, с той разницей, что это не двойная спираль, а просто длинная цепь нуклеотидов. Матричная РНК – это копия ДНК, продуцируемая с помощью механизма, который передвигается по генным последовательностям, как локомотив по рельсам. Молекулярные переключатели, или, как их правильно называют, факторы транскрипции, контролируют этот процесс. Связываясь с "регуляторами" – небольшими последовательностями ДНК, окружающими каждый ген, факторы транскрипции модифицируют работу молекулярного механизма, который отвечает за создание матричной РНК, и пытаются влиять на этот процесс. Некоторые факторы транскрипции стремятся ускорить работу механизма, другие, напротив, приостановить ее. Связанные с регуляторами, факторы транскрипции противостоят друг другу и соревнуются за контроль над двойной спиралью. Подобно любым конфронтациям, исход зависит от равновесия сил: разнообразия противостоящих друг другу групп или просто их численного соотношения.

Последовательности восьми гомеозисных генов плодовой мушки совершенно различны. И все же в каждой из них есть область – последовательность всего лишь из 180 пар оснований, которая кодирует, с небольшими вариантами, следующую цепочку аминокислот:

RRRGRQTYTRYQTLELEKEFHTNHYLTRRRRIEMAHALCLTERQIKIWFQNRRMKLKKEI.

Это гомеобокс. В изобилующей субмикроскопическими выступами и складками трехмерной структуре гомеозисного белка именно последовательность гомеобокса, гнездящегося в бороздках двойной спирали ДНК, приводит гомеозисные белки к цели – сотням, а может быть, и тысячам генов, находящихся под их контролем. Мельчайшие различия в гомеобоксе каждого белка позволяют ему контролировать определенные наборы генов.

Открытый в 1984 году гомеобокс, столь же характерный, как губа Габсбургов, означал, что гомеозисные гены все связаны друг с другом и представляют собой особое семейство. Они найдены в червях, улитках, морских звездах, рыбах и мышах. Обнаружены они и у нас. Возможно, они были у самых первых животных, которые выползли из докембрийского болота миллиарды лет назад. Но еще более интригующим оказывается следующий вопрос: если гомеобоксные гены обеспечивают работу цепей в калькуляторе частей у плодовой мушки, могут ли они выполнять ту же функцию у всех живых существ, включая человека? Молекулярные биологи – не те люди, которые склонны гиперболизировать, но когда они нашли гомеобокс, то вспомнили о Священном Граале и Розеттском камне.

И в этом они были абсолютно правы. Почему – показывает еще один из экспонатов Фролика, на этот раз скелет. С первого взгляда он кажется довольно скучным образцом человеческого скелета. Он не искривлен рахитом и не согнут ахондроплазией; в нем нет ничего необычного, разве только то, что его череп, конечности и таз давным-давно где-то потерялись. Остался лишь позвоночник с характерными изгибами и коричневатыми ребрами, крепящийся на заржавленной металлической опоре, – в целом довольно жалкое зрелище. Его даже не выставляют в экспозиционных галереях, он прописан в подвале, где соседствует на полке с другими скелетами, собранными в течение столетия, но сейчас представляющими собой комплекты костей, которые выдаются по требованию специалистов. И тем не менее именно этот скелет пользуется негромкой славой. Каждую весну его выносят на свет божий, когда демонстрируют новой группе студентов-медиков государственного университета, которым предстоит определить его аномалию. Обнаружить ее на удивление трудно, хотя, после подсказки, кажется, что это проще простого: у скелета лишняя пара ребер.

Дополнительные ребра всегда вызывал и тревожные чувства. В своей книге "Лженаука суеверий" сэр Томас Браун повествует о том, как однажды анатом Ренальдо Колумб вскрывал в Пизе женщину, у которой с одной стороны оказалось тринадцать ребер: "...тотчас образовался кружок, где стали его обвинять и даже клятвенно утверждать, что это и есть то самое ребро, каковым женщина имеет перевес".

"Будь это правдой, – продолжает Браун, – тогда, не прибегая к оракулам, умолкли бы споры, с какой стороны было взято ребро для Евы". Влияние соответствующего отрывка из Книги Бытия (II: 21-22) на популярные представления об анатомии было довольно губительным. Недавно я спросил группу из тридцати студентов-биологов (среди которых были лучшие и самые одаренные учащиеся Британии), сколько ребер у мужчин и женщин – одинаковое количество или нет. Человек пять или шесть на этот вопрос ответили "нет". "Но, – как говорит сэр Томас с присущей ему живостью ума, – это мнение не соответствует здравому смыслу или наблюдениям. Так как если мы обследуем скелеты обоих полов и состав костей в них, то без труда обнаружим, что у мужчин и женщин имеется четыре плюс двадцать ребер, то есть по двенадцать с каждой стороны".[77] Все это так, и тем не менее дополнительные ребра на удивление часто встречаются: их имеет примерно один из каждых десяти взрослых людей (причем у женщин они встречаются не чаще и не реже, чем у мужчин).[78]

У большинства из нас имеется тридцать три позвонка. Начиная с головы насчитывается семь шейных позвонков, затем двенадцать, к которым прикрепляются ребра, потом пять в поясничной области, еще девять сросшихся вместе для образования крестца и копчика, или хвостового отдела. У большинства людей с дополнительными ребрами этот порядок нарушен. Позвонок, в норме не имеющий ребер, трансформируется в тот, к которому они прикрепляются. Иногда это означает утрату одного шейного позвонка, иногда – одного поясничного. Так или иначе, гомеозисные трансформации очень напоминают трансформации сегментов, которые генетики изучают у плодовых мушек.

В таком случае неудивительно, что идентичность каждого позвонка контролируется гомеозисными генами, подобно тому как это происходит у дрозофилы при определении порядка сегментов. Конечно, в нашем случае дела обстоят намного сложнее. У плодовых мушек всего лишь восемь гомеозисных генов, а у млекопитающих их тридцать девять – слишком много для иносказательных латинизированных наименований, от которых пришлось отказаться. Никаких там Ultrabithorax или proboscipedia, с нас хватит префикса Hox с последующими незапоминающимися буквами и цифрами: Hoxa3, Hoxd13 и т. д. У млекопитающих, как и у плодовых мушек, гомеозисные гены начинают свою работу на очень ранних стадиях жизни зародыша. Позвонки образуются из блоков мезодермы, называемых сомитами, которые формируются по обе стороны нервного тяжа, как ряды маленьких кирпичиков. Каждый гомеозисный белок присутствует лишь в некоторых из сомитов. Все тридцать девять имеются в хвостовых сомитах, но затем они исчезают, по одному или попарно, так что в конце концов у ближних к голове сомитов их остается совсем немного. Калькулятор для расчета позвонков нельзя назвать экономным. Для 7-го шейного позвонка уравнение выглядит примерно так:

если Hoxa4 присутствует,

и Hoxa5 присутствует,

и Hoxb5 присутствует,

и Hoxa6 присутствует,

и Hoxb6 присутствует,

а все остальные постериорно расположенные Hox-гены отсутствуют,

тогда 7-й шейный позвонок формируется: БЕЗ РЕБЕР.

Если мутация разрушит какой-либо из генов, кодирующих эти пять белков, 7-й позвонок трансформируется в своего соседа – 8-й позвонок и приобретет парочку ребер.[79]

Сомиты человеческого эмбриона.

(Из книги Франца Кайбеля "Нормальные таблицы развития человека", 1908. Фритсон Галис (Лейденский университет).)

Сделать позвонки отличными друг от друга – всего лишь один из примеров проблемы, которую зародышу приходится решать постоянно и которая связана с дифференциацией частей по оси голова-хвост. Эмбрион должен решать эту задачу в отношении нервной трубки, поначалу единообразной, но впоследствии с образующимся на одном конце головным мозгом. Он должен решать ее для костей головы, так чтобы верхняя челюсть формировалась рядом с нижней и к каждой из них прикреплялись бы соответствующие нервы и мышцы. Он должен решать эту проблему и для кишечной трубки, из которой сформируются желудок, печень, поджелудочная железа и кишечник, а также брюшной кровяной сосуд, впоследствии образующий четыре камеры сердца. С такими вот задачами приходится справляться генному калькулятору.

Как он работает у млекопитающих, известно из экспериментов на мышах с делециями одного или более Hox-генов. Эти мыши часто имеют глубокие нарушения. У одних передние конечности странно близко придвинуты к голове, у других отсутствуют части ромбовидного мозга или черепно-мозговые нервы. У некоторых такие грыжи, что кишечник вытесняется в грудную полость или у них не зарастает нервная трубка. У кого-то отсутствует вилочковая, щитовидная и паращитовидные железы, а сердце и лицевая часть головы несут множество аномалий. Некоторые ходят на пальчиках, а не на подошвах стоп, при этом их задние конечности подвержены непроизвольным конвульсиям. Большая часть мышей с делецией хотя бы одного Hox-гена умирает в молодом возрасте.[80]

Полагают, что генный калькулятор подобным же образом работает и у людей. Доказательством тому, хотя и косвенным, служит единственное исследование 1997 года, в котором группа лондонских ученых изучала шесть зародышей, абортированных с помощью пилюли PY-486, "наутро после пилюли". Зародышам было по четыре недели, в длину они достигали 5 миллиметров и все были результатом нежелательной беременности. Ученые пометили их молекулярными датчиками, чтобы обнаружить время и место экспрессии гомеозисных генов. На авторадиограммах окрашенных срезов эмбрионов активность Hox-генов выявлялась в виде зернистых штрихов и белых пятен на темном фоне зарождающихся структур ромбовидного мозга и жаберных дуг. Характер активности Hox-генов был в точности таким, каким его следовало ожидать исходя из опытов на мышах.

Иметь такие результаты важно и приятно. Но это исследование никогда не было повторено. Изучение человеческих эмбрионов – большая редкость. В Соединенном Королевстве подобные изыскания можно проводить, только если преодолены все устрашающие организационные преграды. В Соединенных Штатах их выполнение и вовсе запрещено, по крайней мере для учреждений, финансируемых из федерального бюджета. Авторадиограммы, являющиеся исходным материалом для таких исследований, обладают одним свойством, вызывающим беспокойство. Возможно, это связано с тем, что качество, которое обнаруживается у эмбрионов после смерти, – генная активность, на самом деле является принадлежностью живых существ.[81]

Говоря о "калькуляторе судьбы", я подчеркивал роль тридцати девяти Hox-генов. Но человеческий геном кодирует три тысячи других факторов транскрипции. Подобно сигнальным молекулам, на которые они реагируют, транскрипционные факторы образуют семьи, одну из которых и представляют гомеобоксные гены. Транскрипционные факторы являются компонентами сетей, если хотите – переключателями, которые мобилизуются, когда клетки калькулируют свою будущую судьбу. Этот вычислительный процесс носит поступательный характер, так что первые зародышевые клетки, еще не обученные, но с уймой открывающихся перед ними возможностей, испытывают, пожалуй, наиболее жесткий прессинг относительно того, кем именно они станут.

Некоторые из вычислительных уравнений, например, те, которые работают применительно к позвонкам, в общем, понятны; другие мы только сейчас начинаем узнавать. В 1904 году один тирольский трактирщик зарезал курицу, которая вместе с другими бродила по двору, и обнаружил у нее ни много ни мало как семь сердец. Курьез? Возможно. Однако в 2001 году было установлено, что при удалении у мышей гена под названием ?-катенин у эмбриона возникает цепочка дополнительных сердец, каждое из которых бьется и перекачивает кровь. Добавочные сердца образованы из ткани, которая обычно предназначена для кишечника.Так выявляется небольшой кусочек другого уравнения, при решении которого необученные зародышевые клетки становятся эндодермой или мезодермой.[82] Другие нарушения свидетельствуют о наличии уравнений, о которых нам вообще ничего не известно. Например, в глазном веке существует ряд скрытых железок (мейбомиевы железы), которые иногда, хотя и редко, трансформируются в волосяные фолликулы. Дети, у которых утрачены мейбомиевы железы, имеют вместо них два или даже три ряда ресниц на каждом веке. Эта черта передается по наследству, но ген, отвечающий за превращение эпидермиса века в железу, а не в волосяной фолликул, пока что не найден (и кажется сомнительным, чтобы кто-то его искал).[83]

И наконец, существует дезорганизация. Мутантные мыши с донельзя кошмарными и невероятно странными характеристиками стали объектом всего лишь трех научных работ. Три особенности делают дезорганизацию странной. Первая – это масштаб распространения дефектов у мышей, которые ею страдают. Неоправданной жестокостью было бы описание всех деталей внешности этих мышей-мутантов: достаточно сказать, что уродств одного помета хватило бы для заполнения просторного тератологического музея. Тем не менее мутация вовсе не обязательно летальна. Второе странное свойство дезорганизации состоит в том, что двух мышей-мутантов с одинаковым набором дефектов не существует. У некоторых выявляются совершенно ничтожные поражения, и они могут жить и размножаться, другие рождаются изуродованными, но живыми, третьи умирают во чреве. Подобные вариации встречаются даже у одной мыши: левая почка (либо легкое, либо нога) может быть полностью разрушена, а правый аналогичный орган остается по существу нетронутым. И последнее: у мышей-мутантов обнаруживается странная склонность генерировать добавочные части тела – не только конечности (которые могут появляться на теле практически в любом месте), но также дополнительные внутренние органы, такие как печень, селезенка и кишечник. В мышцах и коже мышей имеются, кроме того, странные опухолеобразные структуры, напоминающие остатки лишних органов, которые почему-то не смогли до конца развиться. Существует ли у человека ген дезорганизации? Неизвестно ни одной человеческой семьи со свойствами, похожими на проявления дезорганизации. Однако некоторые медицинские генетики говорят о детях с совершенно непонятным набором врожденных аномалий как возможных носителях передающейся по женской линии мутации. Один такой ребенок – мальчик, родившийся в 1989 году, имел девять пальцев на одной ноге и опухолеобразные разрастания тканей, разбросанные по всему телу. У него имелся также вполне сформированный палец с ногтем, который рос с правой стороны грудной клетки. Ген дезорганизации пока что не найден, но можно быть уверенным, что это вскоре случится. А до того слово имеют мыши. Они рассказывают о некоем важнейшем, глобальном и абсолютно неизвестном компоненте калькулятора судьбы эмбриона, который полностью вышел из строя.[84]

Mutatis mutandis[85]

Власть гомеозисных генов над количеством и типом частей тела позволила некоторым ученым предположить, что они должны были играть важную роль в эволюции; что они каким-то образом определяли потрясающее разнообразие форм у животных – от червей до китов. В этом наверняка что-то есть. Люди с дополнительными ребрами, в особенности те, у кого эти ребра расположены там, где должна быть шея, несколько напоминают, к примеру, змей. У змей шеи вообще нет: у них есть позвонки, несущие ребра вдоль всего тела, до самой головы. Это происходит потому, что характер активности Hox-генов в сомитах эмбрионов змей совершенно отличен от такового у рептилий, которые обладают шеей, у птиц и млекопитающих. Кстати, это различие также объясняет тот факт, почему у змей нет рук. Положение рук, или шире – верхних конечностей, диктуется тем же самым генным калькулятором, который принимает решение о судьбе позвонков от шеи до грудной клетки. Нет шеи, нет и рук – просто, как апельсин.[86]

Однако притягательность гомеозисных генов состоит не столько в различиях между видами, сколько в их сходстве. Универсальность этих генов попросту поразительна. Мухи пользуются ими, чтобы навести порядок в своих сегментах; мы используем их, чтобы отсортировать позвонки, но в обоих случаях общим является то, что и там и здесь происходит формирование органов вдоль оси тела голова-хвост. Кроме того, сходство между гомеозисными генами позвоночных и насекомых лежит гораздо глубже примеров их общего использования: оно касается непосредственно генома.

Гомозисные гены образуют кластеры – группы генов, расположенные друг подле друга на одной хромосоме. Первые несколько генов в гомеозисном кластере плодовой мушки определяют идентичность ее головных сегментов, следующие – выполняют ту же функцию для торакальных, и последние – для абдоминальных сегментов. Существует, по-видимому, довольно-таки немудреное соответствие между порядком расположения генов в хромосоме и структурной последовательностью самой мухи. Так же, с соответствующими изменениями (mutatis mutandis), обстоит дело и у человека. У нас имеется четыре кластера гомеозисных генов на четырех хромосомах, а не один, как у мухи, но внутри каждого кластера сохраняется тот же порядок расположения генов вдоль хромосомы, что и у мухи. В точности, как у мухи, первые гены каждого кластера необходимы для формирования нашей головы, последние – хвостового отдела, а остальные – для образования расположенных между этими двумя полюсами частей.

Почему гомеозисные гены должны действовать таким образом и почему они по-прежнему сохраняют эту свою способность, не вполне ясно. Тем не менее они указывают на систему построения организма, которая сформировалась, возможно, сотни миллионов лет назад у какого-то червеобразного предка и до сих пор сохранилась. Действительно, гомеозисные гены были всего лишь первым указанием на то, что многие молекулярные механизмы, задействованные в формировании нашего тела, отличаются большой древностью. На протяжении последних десяти лет стало ясно, что мы во многих отношениях – всего лишь черви, но разросшиеся. Ген под названием ems нужен плодовой мушке для того, чтобы у нее образовался крошечный мозг. Эволюционная пропасть – и по времени, и по структурной сложности, – отделяющая мушиный мозг от того сооружения в сотни миллионов нейронов, которое сидит у нас на плечах, столь огромна, что трудно представить себе возможность использования в обоих случаях тех же самых механизмов. И тем не менее мутации в человеческом аналоге ems вызывают наследственное расстройство, выражающееся в появлении избыточных борозд на мозге (а следовательно, в умственной отсталости и нарушении моторики).[87] Еще один мушиный ген, так называемый "eyeless" ("безглазый"), необходим для формирования фасеточных глаз дрозофилы. Мухи, лишенные гена eyeless, в общем, да, безглазы. То же, по сути, происходит и с людьми в случае наличия у них наследственной мутации в родственном гене. Они рождаются без радужной оболочки глаза.[88]

В соответствии с циклическим характером интеллектуального развития все это уже было высказано ранее, хотя и не в столь прямой форме. Более ста пятидесяти лет назад Этьен Жоффруа Сент-Илер – этот эксцентрический гений и Линней мира уродств, открыватель универсального закона взаимного сродства – пытался создать новую отрасль науки, анатомическую философию, которая бы продемонстрировала, что животный мир, с виду столь обширный и разнообразный, по существу един.

Его изначальные цели были достаточно скромными. Жоффруа стремился показать, что структуры, возникающие у млекопитающих, являются по существу теми же, лишь модифицированными по сравнению с другими позвоночными, как то: рыбы, рептилии и амфибии. Другими словами, он пытался идентифицировать то, что мы сейчас называем гомологами, доказывая, к примеру, что оперкулярные кости рыб (прикрывающие жабры) – это, по сути, то же, что и мельчайшие косточки среднего уха у млекопитающих (молоточек, стремечко и наковальня).

Но такому склонному к обобщению мыслителю – истинному "синтезатору", каким был Жоффруа, оперкулярных костей показалось мало. Он продолжал искать гомологии между на удивление несхожими структурами у самых что ни на есть различных существ. Сопоставляя наружный скелет насекомого и позвонки рыб, он высказал суждение, что это одно и то же. Никто не спорит, насекомые имеют наружный скелет (все их внутренности окружены твердыми частями), а рыбы – внутренний (у них кости окружены мягкими частями). На этом основании другие анатомы считали возможным разделять эти существа. Жоффруа, с откровенной убежденностью визионера, объяснял, что "каждое животное существует внутри или вне своего позвоночного столба". Не удовлетворившись этим, он пошел дальше, дабы показать, насколько анатомия омара сходна с таковой позвоночного – стоит только перевернуть первого на спину. Если у омаров их основной нервный тяж расположен на вентральной (брюшной) стороне, а основные кровеносные сосуды на дорзальной (спинной), то у позвоночных все происходит ровно наоборот. А ведь был еще и любопытный пример с головоногими: если взять утку и свернуть ее пополам, так чтобы хвост коснулся головы (надеюсь, что этот эксперимент проводился только на бумаге), разве ее анатомическое строение не напомнит таковое каракатицы?

Нет, не напомнит. Рассуждения Жоффруа вызвали приступ ярости у Кювье, его могущественного соперника по Музею, в результате чего в 1829 году были организованы публичные дебаты в присутствии членов Французской академии наук. Жоффруа потерпел поражение: утка не похожа на каракатицу, как бы вы ее ни свернули; даже его рассуждения о сходстве между оперкулярными костями рыб и косточками среднего уха не выдерживали серьезной критики. И все же если конкретные приведенные им примеры гомологий иногда выглядели абсурдными даже для того времени, то предложенный им метод таковым не являлся. Различные организмы действительно наделены сходными, хотя и модифицированными, структурами. Представление о гомологиях является общим местом в сегодняшней биологии (мы говорим о гомологичных генах с той же легкостью, как о гомологах конечностей), и потому легко вычитать в рассуждениях Жоффруа тот эволюционный смысл, который сам он в них не вкладывал. Гомологии, которые он наблюдал, или думал, что наблюдает, были, по его мнению, сотворены Создателем. Это был век, если так допустимо выразиться, Трансцендентной Анатомии.[89]

Сегодня едва ли возможно изучать развитие какого бы то ни было существа, не сравнивая его с другими. Это происходит потому, что животные, сколь бы разными они ни выглядели, по-видимому, наделены общими комплексами молекулярных механизмов, которые являются наследием общей эволюционной истории. Они используются снова и снова, часто с различными целями, но остаются узнаваемо схожими, где бы мы их ни встретили. Действительно, именно об этом говорят результаты проектов по секвенированию геномов. У людей имеется 30 тысяч генов, у мух – 13 тысяч. Разница в количестве генов значительно меньше, чем можно было бы предположить исходя из огромных различий, по крайней мере кажущихся, и в размерах, и в усложненности строения у представителей двух видов. Другое существо, к которому с нежностью относятся специалисты по биологии развития, – круглый червь Caenorhabditis elegans – имеет 19 тысяч генов, хотя взрослые особи достигают всего лишь 1,2 миллиметра в длину, а в их организме насчитывается только 959 клеток.

Некоторые из специфических идей Жоффруа сегодня вновь обретают жизнь. Среди них – его представление, на первый взгляд абсолютно абсурдное, что позвоночное животное на четырех ногах – это все равно что омар, перевернутый на спину. В предыдущей главе я рассказывал о сигнальных молекулах, которые соревнуются друг с другом в формировании передних и задних частей эмбрионов позвоночных. Те же самые молекулы, или, чтобы быть точным, их родственники, или гомологи, дифференцируют спину от живота у плодовых мушек, но в противоположном направлении. Если у зародыша позвоночных сигналы BMP-4 приказывают клетке формировать живот, то у дрозофил родственная молекула дает клетке инструкции по образованию спины. И там, где у эмбрионов позвоночных хордин стимулирует клетку к образованию спины, у мушек родственная молекула отдает приказ образовывать живот. Где-то в эволюционном хиатусе, разделяющем мух и мышей, по-видимому, произошла инверсия в самих молекулах, формирующих пространственное расположение частей эмбриона. Эта инверсия чем-то до боли напоминает переворот с одной стороны на другую, о котором говорил Жоффруа. Абсурд? Может быть, и нет. Это одна из тех необъяснимых аналогий, которых следует ожидать в век Трансцендентной Генетики.

Примечания:

4

Взгляды сэра Томаса Брауна на уродства, высказанные в книге "Религия медика" (1654), см. в его "Трудах" (Thomas Browne. Works, 1904, vol. 1, p. 26-27). Об изменении отношения к монстрам – от праведного гнева к восхищению Божьим творением – см. Park and Daston, 1981. — прим. авт.

5

О трудах Уильяма Гарвея по поводу зарождения животных см. в книге "Анатомические опыты по зарождению животных, к которым добавлены очерки о родах, мембранах и жидкостях матки и о зачатии" (Anatomical Exercises on the generation of animals; to which are added, essays on parturition; on the membranes, and fluids of the uterus; and on conception, 1650). — прим. авт.

6

О разделении науки Бэкон пишет в своих трудах (Bacon, 1620, 2000) на стр. 148-149 и 223-224. — прим. авт.

7

Описание ренессансной коллекции чудес приводят Дастон и Парк (Daston and Park, 1998, p. 255-301). Гарвей, по сообщению Джона Обри (John Aubrey), был невысокого мнения о Бэконе как философе или писателе, однако он позаимствовал бэконовские настроения, когда написал: "Природа нигде не склонна более открыто проявлять тайны и секреты, нежели в тех случаях, когда демонстрирует примеры своих творений вдалеке от банальных путей". — прим. авт.

8

База данных он-лайн "Менделевское наследование у человека" содержит список примерно тысячи генов, вызывающих фенотипическую изменчивость, независимо оттого, носит ли она патологический или нормальный характер (например, карие глаза). — прим. авт.

49

Thanatophoric dysplasia (TD) – наиболее распространенная форма дисплазии скелета, обычно приводящая к смерти в течение неонатального периода. Thanatophoric – приносящий смерть (греч.). — прим. перев.

50

Acardia – отсутствие сердца (лат.), одна из редчайших медицинских аномалий; acardius amorphus – бесформенная масса. — прим. перев.

51

Об истории тератологии в Нидерландах и новой оценке препаратов Фролика пишут в замечательной серии статей последователи Фролика из Амстердамского университета (Baljet and Oostra, 1998; Oostra et al., 1998, a-e ). Бальже и Ожесьо (Baljet and Ojesjo, 1994) высказали предположение, что появление демонических созданий Иеронима Босха было инспирировано человеческими уродствами. Большинство ученых указывают, однако, на изображения в средневековых манускриптах и даже на химер собора Святого Иоанна в Хертогенбосе. Хотя Босх, конечно, же не мог воочию лицезреть много изуродованных младенцев, соответствие между его многочисленными гротесками и известными аномалиями просто поразительно. См. также работу: Bos and Baljet, 1999. — прим. авт.

52

Первой известной работой Фролика о циклопии была большая статья на нидерландском (Vrolick, 1834), вслед за которой появились его "Таблицы" (Vrolick, 1844-1849). Обзор работ Фролика о циклопии, а также описание его коллекций приводят его современные последователи (Baljet, 1990; Baljet et al., 1991). — прим. авт.

53

См.: "Одиссея" Гомера, "Метаморфозы" Овидия. О классической иконографии циклопов см.: Touchefeu-Meynier, 1992. — прим. авт.

54

Этиологические объяснения мифов имеют то неповторимое свойство, что мифы нельзя фальсифицировать. Однако это не остановило многих авторов от поисков фальсификаций. Доказательства того, что разнообразные монстры греческой мифологии (циклопы, Гидра, Тифон, гарпии и т.д.) берут свое начало от плодов с различными аномалиями строения, приводятся: Schatz, 1901. Мейор (Mayor, 2000) утверждает, что циклопы обязаны своим появлением останкам черепов плейстоценовых карликовых слонов, найденным на Сицилии. Еще более изощренное для классициста объяснение распространения уродов в мифах Древней Греции и Египта можно найти в многочисленных работах Вероник Дасен (Veronique Dasen). О взаимовлияниях и символическом значении циклопов пишет выдающийся специалист по сравнительной мифологии Дж.С. Керк (G.S. Kirk, 1974, p. 85, 207). — прим. авт.

55

См. Плиний Старший, "Естественная история". Одно из первых и самых значительных описаний происхождения Плиниевых рас и их места в средневековой литературной традиции см.: Wittkower, 1942. Более детальное описание – в ряде популярных работ (Friedman, 1981; Kappler, 1980; Williams, 1996; Daston and Park, 1998). — прим. авт.

56

Лицети (Liceti, 1634) также изобразил два дополнительных глаза на затылке ребенка из Фирме, но это, скорее всего, было игрой воображения – сам он никогда девочку не видел и довольствовался ее портретом. — прим. авт.

57

Описание янусоподобных близнецов с циклопией приводится в: Abbot and Kaufmann, 1916. — прим. авт.

58

Оригинальное изображение янусоподобных близнецов с циклопией к настоящему времени утеряно. Некоторые, хотя и далеко не все, особенности представления и трактовки предмета на гравюре Лицети согласуются с мнением о принадлежности оригинального рисунка Леонардо. Другие рисунки уродов, сделанные его рукой, неизвестны (Martin Kemp, устное сообщ.). — прим. авт.

59

Исторический обзор теорий XIX и XX вв. о причинах появления циклопии приводит Эйделманн (Adelmann, 1936). Современное описание состояния голопрозэнцефалии см.: Cohen, 2001; о частоте появления этой аномалии – Muenke and Beachy, 2000. — прим. авт.

60

Обзор тератологических данных приводится в: Cohen and Shiota, 2002; роли вератрума в появлении циклопии у ягнят посвящена статья: Incardona et al., 1998. — прим. авт.

61

Sonic-the-Hedgehog – соник-ёжик (англ.) – персонаж игр на игровых приставках и талисман фирмы Cera. — прим. перев.

62

Голопрозэнцефалия (HPE) состоит по меньшей мере из семи отдельных наследственных синдромов (HPE1-HPE7). HPE3 (142945) развивается вследствие гетерозиготности мутации или делеции соник-хеджхога (600725) (Roessler et al. 1996). — прим. авт.

63

О спектре мутаций соник-хеджхога (Shh) см: Nanni et al., 1999, 2001. — прим. авт.

64

Мышь с нокаутом Shh описывается в: Chiang et al., 1996; общий обзор других генов HPE см.: Muenke and Beachy, 2000. — прим. авт.

65

Продольный желоб между верхней губой и носом. — прим. перев.

66

От англ. ditto – дубликат, точная копия.

67

Элегантное исследование роли Shh при формировании лицевого отдела черепа, а также развитие поросенка Дитто провели: Hu and Helms, 1999. Мутации гена Gli3 (165240) вызывают кефалополисиндактилию Грейга (175700), которая, помимо всего прочего, характеризуется гипертелоризмом. Гипертелоризм, наряду с разделением носа, характерен для краниофронтоназального синдрома (CFNS) (304110). Ген, лежащий в основе этого расстройства, до сих пор не идентифицирован. — прим. авт.

68

Об истории сиреномелии и иконографии сиреноподобных существ см.: Gruber, 1955; более поздний обзор см.: Valenzano ет aL., 1999. — прим. авт.

69

О делеции гена CYP26A1 (602239) у мыши сообщают многие авторы (Sakai et al., 2001; Abu-Abed et al., 2001). — прим. авт.

70

О поросятах с отсутствующими глазными яблоками см. в работе: Yale, 1933. — прим. авт.

71

О действии изотретиноина на людей – Lammer et al., 1985. — прим. авт.

72

Обзор функций ретиноевой кислоты и ее градиентов у плода – Maden, 1999. — прим. авт.

73

Утверждение о том, что разрастания на шее Пана являются дополнительными ушными мочками, принадлежит Саттону (Sutton, 1890); Кокейн (Cockayne, 1933) описывает мочки у коз. Об эллинистических изображениях Пана с дополнительными мочками сообщает Бордман (Boardman, 1997, а). Этому же автору (Boardman 1997, а; b) принадлежит подробный обзор историографии Пана в греческом и римском искусстве, а также изящное эссе об иконографии этого божества, написанное рукой выдающегося знатока античного искусства. Девочку с четырьмя ушными мочками описывает Биркетт (Birkett, 1858); более общие рассуждения о лишних мочках см.: Bateson, 1894; Cockayne, 1933. — прим. авт.

74

Цель Бейтсона (Bateson, 1894) состояла не в том, чтобы использовать гомеозисные вариации для изучения процесса развития. На самом деле он пытался создать теорию наследственности, то есть заполнить пробел, оставшийся в эволюционной теории Дарвина. В этом он потерпел неудачу, но был одним из первых, кто извлек из глубин забвения опыты Грегора Менделя с горохом, отыскав их в "Трудах общества естествоиспытателей в Брюнне". Поэтому сегодня его считают одним из отцов современной генетики. — прим. авт.

75

Обзор гомеозисных генов у дрозофилы см.: Lawrence, 1992. Строго говоря, этими генами определяются парасегменты, или такие подотделы у эмбриона, которые вносят свой вклад в образование сегментов, видимых у личинки, но в точности не соответствуют им. Основополагающая статья о гомеозисных генах принадлежит Льюису (Lewis, 1978). В 1995 году Эдвард Льюис разделил Нобелевскую премию с двумя другими исследователями дрозофил – Кристианой Нюсляйн-Фольхард и Эриком Вишаусом. — прим. авт.

76

Джордж Буль (1815-1864) – британский математик и философ, изобретатель булевской алгебры, на которой основана современная компьютерная наука. — прим. перев.

77

Об этом эпизоде см. у сэра Томаса Брауна в "Лженауке суеверий, или Исследовании многих общепринятых заблуждений и всеми допускаемых истин" (Browne, 1646) в собрании "Трудов" (Works, 1904), т. 3, гл. II, стр. 5-8. — прим. авт.

78

Борнстин и Петерсон (Bornstein and Peterson, 1966) приводят оценки вариабельности числа позвонков на основании изучения 1239 скелетов. Они обнаружили у 9% скелетов тринадцать пар ребер. Из этого числа чуть меньше 1% было сформировано за счет наличия ребер у 7-го шейного позвонка, примерно 5% – за счет 1-го поясничного позвонка и 3% – за счет простого увеличения общего числа позвонков, то есть не за счет гомеозисной трансформации типа позвонка. Другие исследования, обзор которых приводит Гейлис (Galis, 1999), дают более низкую оценку частоты встречаемости ребер на 7-м шейном позвонке – где-то около 0,2%. Шейные ребра могут привести к сдавлению подключичных сосудов и нервов (thoracic outlet syndrome). Гейлис также задается поразительным вопросом о том, почему у всех млекопитающих имеется только семь шейных позвонков, тогда как их число в других отделах позвоночника сильно варьирует у различных видов. По ее мнению, мутации, приводящие к появлению шейных ребер, могут носить намного более опасный характер, чем обычно считается, и, таким образом, находятся под сильным действием стабилизирующего отбора. — прим. авт.

79

Описание спецификации позвонка C7 основано на изучении делеций конкретных Hox-генов у мышей. Вероятно, оно неполно и некоторые из утверждений "И" должны быть заменены на "ИЛИ" (поскольку частичные трансформации широко распространены, предполагается возможность компенсации за счет других Hox-генов) либо же представлены в виде количественных соотношений. Однако даже в таком виде это неплохое начало. Делеции следующих генов вызывают трансформации C7>T1: Hoxa4 (Horan et al., 1994); Hoxa5 (Jeanotte et al., 1993); Hoxb5 (Rancourt et al., 1995); Hoxa6 (Kostic and Capecchi, 1994); Hoxab6 (Rancourt et al., 1995). Другие гены, такие, как, например, Hoxc4, могут также влиять на этот позвонок, но результаты противоречивы (Boulet and Capecchi, 1996; Saegusa et al., 1996; Horan et al.,1995, a; b). — прим. авт.

80

Эти нарушения вызваны делециями следующих генов: для конечностей, близко придвинутых к голове, – Hoxb5 (Rancourt et al., 1995); для частично отсутствующего ромбовидного мозга – Hoxa1 (Lufkin et al., 1991; Mark et al., 1993; Carpenter et al., 1993); при грыжах – Hoxd4 (Ramirez-Solis et al., 1993); при отсутствии вилочковой железы – Hoxa3 (Chisaka and Capecchi, 1991); при неспособности передвигаться – Hoxc8 (Le Mouellic et al., 1992). — прим. авт.

81

Об экспрессии Hox-генов у человеческих эмбрионов см. в работе: Vielle-Grosjean et al., 1997. Эмбрионы, использованные в этом исследовании, были "собраны с соблюдением всех этических формальностей". О дискуссии по поводу того, что под этим подразумевается, и о законах, существующих в разных странах в отношении таких исследований, см.: Burn and Strachan, 1995. — прим. авт.

82

О цыпленке с семью сердцами сообщает Тауссиг (Taussig, 1988), он же приводит рассказ патологоанатома по фамилии Вероке (Verocay) о том, как тот случайно оказался в 1904 году на постоялом дворе и как ему удалось сохранить внутренности, но не саму курицу, для исследования. Изидор Жоффруа Сент-Илер (I. Geoffroy Saint-Hilaire, 1832-1837) в 1-м томе обсуждает различные вероятные случаи удвоения сердца у людей, но приводит только одну более или менее достоверную историю о ребенке, родившемся в начале XVIII в. с сильнейшими деформациями. О добавочных сердцах у мышей с искусственным отсутствием ?-катенина см.: Lickert et al., 2002. — прим. авт.

83

О наличии дополнительных рядов ресниц, или дистихиазисе (126300), пишет Кокейн (Cockayne, 1933), который отмечает, как бы между прочим, что у ежей обычно два ряда ресниц. — прим. авт.

84

Дезорганизация (223200). Мутацию дезорганизации впервые изучал Хаммел (Hummel, 1958, 1959), а затем – Кросби с соавторами (Crosby et al., 1992). Вероятность присутствия гомологичного гена у человека обсуждается в нескольких статьях (Winter and Donnai, 1989; Donnai and Winter, 1989), авторы которых исходят из его наличия для объяснения рождения детей с такими уродствами, какие ранее приписывались целому ряду других причин. У мышей дезорганизация вызывается доминантной мутацией в 14-й хромосоме. — прим. авт.

85

С соответствующими изменениями (лат.).

86

Эволюцию потери конечностей у змей описывают Кон и Тикл (Cohn and Tickle, 1999). Их толкование утраты передних конечностей у змей не объясняет отсутствия задних конечностей, причина которого заключается в неспособности почек конечностей к росту. Сходные изменения в паттернах экспрессии Hox-генов, в особенности у артропод, продемонстрированы во многих исследованиях. В некоторых новейших работах действительно показано, что мутации Hox-генов напрямую ответственны за эволюционные изменения морфологической структуры (в случае со змеями пример изменения экспрессии Hox-гена подразумевает мутацию некоего предшествующего регуляторного фактора).  — прим. авт.

87

Мутации в Emx2 (600035), гомологе ems у человека, отвечают за шизофрению (269160).  Роль ems и других консервативных генов мозга обсуждается в работе: Reihart and Simeone, 2001. — прим. авт.

88

Мутации Pax6 (607108), человеческого гомолога "eyeless", вызывают аниридию (106210) (Ton et al., 1991). Обзор причин эволюционного сохранения генов eyeless / Pax6 см.: Gehring and Ikeo, 1999. — прим. авт.

89

Основные идеи Жоффруа по поводу того, что мы сейчас именуем гомологией, можно найти в "Философии анатомии. Дыхательные органы при установлении идентичности их костных частей" (Philosophie anatomique. Des organes respiratoires sous de la determination et de I'identite de leurs pieces osseuse, 1818) и в труде "Общие соображения. О позвоночных" (Considerations generates. Surla vertebre, 1822). Собранные вместе, эти высказывания приводятся в одной работе (Le Guyader, 1998), где обсуждается также спор между Жоффруа и Кювье. Этой же темы касается Аппель (Appel, 1987). Возрождением гипотезы дорзо-вентральной инверсии мы обязаны, среди прочих, де Робертису и Сасаи (De Robertis and Sasai, 1996); современный критический взгляд на эти идеи дает Герхарт (Gerhart, 2000). — прим. авт.