Луиджи Корнаро (1464-1566). Тинторетто. (Галерея Палатина)

Хорея Гентингтона – один из самых тяжелых нейродегенеративных синдромов. Вначале болезнь обычно проявляется в виде незначительного психического расстройства и не кажется особенно серьезной. Но по мере прогрессирования заболевания психопатические приступы нарастают, увеличивается их число и степень тяжести. Ухудшается также координация движений, появляется характерная скованность в походке и жестах, которая в конечном итоге завершается параличом. В заключительной фазе болезни, для наступления которой требуется от десяти до двадцати лет, больные сходят с ума и страдают от нервных припадков. Один из них и приводит к летальному исходу. Это нарушение вызывается доминантными мутациями, выводящими из строя белок, участвующий в синаптических связях нейронов мозга. По причинам, пока еще не вполне понятным, мутантная форма белка запускает молекулярную программу, постепенно убивающую сами нейроны.[266]

Болезнь Гентингтона имеет несколько странных особенности. Одна из них состоит в том, что симптомы заболевания приобретают из поколения в поколение все более тяжелую форму. Это явление носит название "антиципация" и определяется своеобразием соответствующего гена и вызывающих болезнь мутаций. Ген содержит участок, в котором три нуклеотида, ЦАГ, повторяются снова и снова. У большинства людей содержится от восьми до тридцати шести таких повторений. Приводящие к болезни Гентингтона мутации увеличивают число повторов, разрушая тем самым структуру белка. Некоторые подобные мутации наносят еще больший ущерб белку в ряду поколений что способствует увеличению тяжести заболевания.

Другая особенность болезни связана с ее частотой. Она поражает одного из тысячи европейцев. Это очень высокий процент: большинство доминантных мутаций, приводящих к смертельному исходу, характеризуются частотой один на миллион. Но хорея Гентингтона может сохраняться в одной семье в течение многих поколений. В 1872 году Джордж Гентингтон, нью-йоркский врач, описал это нарушение, выраженное у представителей нескольких семейств с Лонг-Айленда, штат Нью-Йорк. Среди предков всех этих людей был некто Джефри Феррис, эмигрировавший из английского города Лейстер в 1634 году. Он почти наверняка страдал этой болезнью, как и многие из его потомков, живущих в наши дни. В Южной Африке около двухсот пациентов с болезнью Гентингтона ведут свое происхождение от Элсье Клутенс, дочери голландца, приехавшего с Яном ван Рибеком и основавшего Капскую колонию в 1652 году. Большая группа больных хореей Гентингтона живет в Венесуэле возле озера Маракаибо. Все они потомки одного немецкого матроса, который сошел здесь на берег в 1866 году.[267]

Каким образом такое опасное, приводящее к летальному исходу заболевание может передаваться из поколения в поколение? В 1941 году британский генетик, блистательный и эксцентричный Дж.Б.С. Холдейн предложил ответ на этот вопрос. Он подчеркнул, что, в отличие от большинства генетических расстройств, симптомы болезни Гентингтона обычно проявляются только в зрелом возрасте. К этому времени большинство людей с дефектным геном уже имеют детей, каждый из которых может его унаследовать с 50-процентной вероятностью. В отличие от большинства летальных доминантных мутаций, убивающих своих жертв в раннем детстве и поэтому никогда не передающихся следующему поколению, мутация Гентингтона практически не влияет на репродуктивный успех ее носителей. Зрелый возраст для естественного отбора по существу невидим.[268]

Найдется не много других нарушений, вызываемых единичной мутацией, которые оказывали бы такой разрушительный эффект в столь позднем периоде жизни. И все же необычность болезни Гентингтона обманчива, ибо разъяснение Холдейном причин ее распространенности помогает также понять, с небольшими допущениями, почему мы, как и большинство других животных, стареем. В данной главе я попробую доказать, что старение – это генетическое нарушение, или, скорее, комплекс генетических нарушений, одни из которых поражают всех нас без исключения, а другие – лишь некоторых особей. Эта точка зрения противоречит самой сути большинства определений болезни. Согласно медицинской традиции, существуют различия между "нормальным" старением, с которым ничего нельзя поделать, и "старческими" заболеваниями, такими как атеросклероз, рак и остеопороз, поглощающими огромные суммы из бюджета общественного здравоохранения. Однако различия эти иллюзорны. Они не более чем медицинская фикция, которая позволяет врачам не обращать внимания на болезнь, поражающую всех нас, ибо они не в состоянии ее вылечить или хотя бы облегчить. При правильном подходе старение является именно тем, чем оно и кажется: грозным, поражающим всех недугом.

Старение есть присущее организму угасание. Самое очевидное его проявление – это возрастание частоты смертности параллельно тому, как мы стареем. Для восьмилетней девочки, живущей в одной из развитых стран, риск того, что она не увидит своего следующего дня рождения, составляет 1 к 5000. Для восьмидесятилетней женщины это соотношение 1 к 20. Конечно, можно лишиться жизни и от причин, вовсе не связанных со старением, например стать жертвой насилия, заразной болезни, несчастного случая, однако суммарный вклад этих факторов довольно незначителен. Не будь всеобъемлющего воздействия старения, 95 процентов из нас справляли бы свой сотый день рождения; половина людей на века обогнала бы по возрасту библейских патриархов и жила бы дольше тысячи лет. Многие смогли бы увидеть начало IV тысячелетия.[269]

Эволюционное объяснение того, почему мы, а также большая часть других живых существ, стареем, базируется на двух доводах, скрытых в холдейновском объяснении частоты распространения заболевания. Первый состоит в том, что вредные последствия некоторых мутаций ощущаются лишь в поздние периоды жизни. Совершенно очевидно, что мутация может вызвать медленно прогрессирующее заболевание. Гентингтоновская мутация как раз и является такой бомбой с включенным часовым механизмом. Так же, как и мутация SOST, вызывающая склеростоз у белых жителей Южной Африки: дети от нее практически не страдают, но к зрелому возрасту чрезмерный рост костной ткани становится настоящим убийцей. Сходным образом действуют мутации гена BRCA1, семейного гена рака молочной железы, пагубные последствия которого обычно проявляются у женщин только в тридцати-сорокалетнем возрасте. Так же ведет себя и вариант гена АРОЕ, называемый ?-4, предрасполагающий пожилых людей к развитию инфарктов и болезни Альцгеймера.

Список подобных примеров можно продолжить, но вместе с тем следует признать, что нам мало что известно о бомбах суперзамедленного действия,таких, которые детонируют после окончания периода зрелости и вызывают старение. Сейчас давайте просто предположим, что они существуют. Однако даже такого допущения недостаточно для объяснения старения. Необходимо также понять, каким образом эти мутации, выступающие в роли бомб с часовым механизмом, смогли стать неотъемлемой частью человеческой жизни. Холдейн предложил объяснение этому факту, сославшись на то, что мутация Гентингтона невидима для естественного отбора. Ту же самую логику он применил шире. Представим себе доминантную мутацию, которая делает двадцатилетнего мужчину импотентом на всю оставшуюся жизнь. В Британии, по крайней мере в XXI веке, довольно мало мужчин становятся отцами до двадцати лет, а после этого возраста жертва такой мутации уже никогда не сможет иметь детей. Каковы бы ни были его достижения в ходе дальнейшей жизни, с точки зрения сохранения генетической преемственности он вообще мог бы и не родиться. Такая мутация может встречаться много раз у многих мужчин, но, если не принимать во внимание отцов-подростков, передаваться следующим поколениям она не будет и поэтому навсегда останется редкой. Вообразите теперь другую доминантную мутацию, которая тоже делает своего носителя импотентом, но лишь по достижении им девяностолетнего возраста. Такой мужчина имеет превосходные шансы вообще не заметить потери своих мужских качеств по той простой причине, что, скорее всего, умрет раньше, став жертвой рака, инфаркта миокарда, гриппа или дорожного происшествия, если, скажем, не увидит приближающегося автобуса. Лежа в земле, о "виагре" не думают. Однако пока он был жив и считался здоровым мужчиной, у него появились дети, часть из которых унаследовала мутантный ген и передала его своим потомкам, а те – своим и так далее. Фактически вполне вероятно, что мутация, просто по воле случая, распространится по всей популяции, и через много поколений окажется, что все мужчины, дожившие до девяноста лет, импотенты, – по существу, так сегодня и происходит.

Приведенные выше рассуждения попросту повторяют сказанное Холдейном о том, что сила естественного отбора по уничтожению вредной мутации ослабевает с течением жизни. Еще один британский ученый, сэр Питер Медавар, впервые применил этот принцип для объяснения причин того разнообразия способов, с помощью которых наши тела разрушаются в процессе старения. На поздних этапах онтогенеза одни мутации ухудшают функции сердечно-сосудистой системы, другие – способность противостоять раку и различным патогенным факторам, третьи ослабляют половые свойства, четвертые разрушают разум. Такие мутации замедленного действия всегда поражали человечество. Не подверженные действию естественного отбора, они широко распространились в популяции и сделались универсальными.

Гипотеза Медавара относительно окончательных причин старения, конечно же, имеет много сильных сторон, но есть в ней одно слабое место: она не объясняет действия случая. Легко понять, почему мутации, вызывающие ряд тяжелых нарушений в старческом возрасте, не устраняются отбором, но достаточно ли этой причины для объяснения их повсеместного распространения в популяции? Возможно. Существуют, наверное, тысячи различных мутаций, оказывающих вредоносное воздействие на организм в конце жизни, причем каждая из них, должно быть, возникала бессчетное число раз в человеческой истории. Безусловно, можно предположить, что некоторые из них распространились случайно, в особенности в те времена, когда размеры человеческих популяций были небольшими.

Но апеллировать к случайности – неблагодарная задача; мы предпочитаем детерминистскую теорию. В 1957 году одну из них выдвинул американский биолог-эволюционист Джордж Уильямс. По его утверждению, мутации, вызывающие старение, распространяются не по воле случая, а потому, что несут некоторые преимущества, хотя бы лишь молодым особям. Вообразите еще раз мутацию, которая приводит к импотенции в девяностолетнем возрасте, но зато обеспечивает необычайную плодовитость двадцатилетним. Носитель такой мутации наверняка обгонит других мужчин по числу детей, что обеспечит широкое распространение мутантного гена. В калькуляциях естественного отбора небольшие преимущества, проявляющиеся на ранних стадиях развития особи, часто перевешивают жестокие издержки, которыми приходится расплачиваться позже. Пожилой возраст с этой точки зрения есть та цена, которую мы платим за чрезмерную красоту и буйные излишества юности.

Некоторые генетики воспользовались логикой подобных рассуждений для объяснения широкого распространения хореи Гентингтона. Они утверждают, что женщины с таким заболеванием на ранних стадиях его развития отличаются чрезвычайной неразборчивостью в связях, или уступчивостью, или, по крайней мере, необычайной плодовитостью. В одном исследовании было показано, что женщины с болезнью Гентингтона имеют больше детей, рожденных вне брака, чем их здоровые сестры. Возможно, продолжают ученые в развитие своей аргументации, болезнь вызывается необычно высоким содержанием гонадотропина, гормона, определяющего половое поведение. Однако в поддержку этой точки зрения почти нет доказательств.[270]

Вообще говоря, о генах, вызывающих старение у человека, известно так мало, что трудно понять, которая из точек зрения – Медавара или Уильямса – является более правильной. В каком-то смысле различия между двумя теориями на самом деле не важны; обе они могут оказаться верными, поскольку выявляют сходные причины и последствия явлений. Обе теории утверждают, что старение происходит не просто так, а является побочным продуктом эволюции. В конечном итоге оно развивается вследствие неспособности естественного отбора противостоять мутациям, вызывающим заболевания у стариков. Ни одна из теорий подробно не разъясняет молекулярные причины старения или их механизмы. Они не говорят о каком-либо одном молекулярном механизме, который можно было бы отрегулировать, обеспечив тем самым наше с вами бессмертие. Скорее обе теории приходят к выводу о невозможности обнаружения подобного механизма, подразумевая под этим, что процесс старения является совокупным последствием множества различных мутаций, постепенно изнашивающих и в конечном итоге разрушающих наш организм.[271]

Возможно, поэтому, несмотря на массу предпринятых усилий, механистические причины старения до сих пор остаются нераспознанными. Время от времени корнем зла становится любой из десятков факторов биологии человека. По утверждению одних, старение обусловлено ферментацией бактерий в нашем кишечнике; по мнению других – снижением скорости клеточного деления; третьи во всем винят тяготы вынашивания и выращивания потомства. Есть и такие, кто считает старение последствием истощения некоей жизненной энергии, или накопления химических веществ, которые производятся клетками и в конце концов отравляют нас. Некоторые из этих идей наверняка абсурдны, однако в других определенно содержится какое-то зерно истины. Ниже следует обзор наиболее убедительных теорий: краткая история распада.

На закате своих дней, купаясь в богатстве и славе после изобретения телефона, Александр Грэм Белл обратил свое внимание на генетику. Его первые попытки на новом поприще были довольно скромными. Он вывел породу овец с четырьмя сосками вместо обычных двух. Затем, сочетая свой интерес к звуку с увлечением генетикой, занялся изучением наследования глухоты. Однако его страстью была генетика долгожительства. Он начал с семейства одного из американских отцов-пилигримов, некоего Уильяма Хайда (который обосновался в Нориче, штат Коннектикут, в 1660 году). Все его потомки, общим числом 8797 человек, были отслежены составителями родословных. Анализируя эти записи, Белл пришел к заключению, что тенденция к долгожительству в основном наследуется. Ни его данные, ни статистика не подтверждали этот вывод. Но в целом он оказался прав: по современным оценкам, наследственность определяет долгожительство у европейцев на 20-50 процентов. В тот момент этих изысканий было достаточно, чтобы Белл приступил к реализации куда более грандиозных прожектов.[272]

Подобно многим другим ученым умам начала XX столетия, Белл с энтузиазмом относился к евгенике, конечно, не к "негативной" ее ветви, которая опиралась на государственные программы стерилизации умственно отсталых и антиобщественных элементов и вошла в моду в 1920-е годы. Для Белла подобный подход был недопустим: он был гуманным человеком, и не случайно первое американское общество глухих носит его имя. Его отношение к евгенике было "позитивным", либеральным и в значительной мере предпринимательским: по его мнению, евгеника могла оказаться полезной на рынке человеческих эмоций. Белл сперва выступил с предложением, а затем сам начал собирать обширные материалы о продолжительности жизни населения, используя для этого школы столичного города Вашингтона, федеральный округ Колумбия. Его метод заключался в том, чтобы опрашивать учащихся о возрасте их родителей, а также бабушек и дедушек. Затем он опубликовал материалы опроса вместе с именами и адресами интервьюируемых в солидном томе, который назвал безо всяких экивоков "племенной книгой человека". Он считал, что люди наверняка станут обращаться к его книге и что потомки семей долгожителей, получив нужные сведения, будут отыскивать друг друга, влюбляться и размножаться. А что же станут делать потомки людей, жизнь которых рано оборвалась? Может, они просто не будут вступать в брак? Или, возможно, долгожители и те, кто рано умирает, разделятся на две отчетливые расы, что приведет к формированию истинной геронтократии. Генетический прогресс, как и прогресс экономический, нуждается в эффективных рынках, а для создания эффективных рынков нужна информация – все это было для Белла слишком очевидно.

План Александра Грэма Белла был визионерским и слегка безумным. (Кто из нас станет выбирать предмет мечтаний на основе средней продолжительности жизни его или ее дедушек и бабушек?) Неудивительно, что он рухнул вместе со смертью Белла в 1922 году. И все же, если бы план получил широкое распространение и нашлись бы люди, готовые поступать так, как на то рассчитывал Белл, результаты оказались бы впечатляющими. Без сомнения, тщательная селекция семей долгожителей привела бы к появлению линий долго живущих людей. Возможно, они все же не достигли бы возраста библейских патриархов, но уж точно жили бы дольше тех семидесяти с лишним лет, на которые все мы имеем некоторые основания рассчитывать. Мы можем так рассуждать, потому что экспериментальные программы, сходные с той, что предлагал Белл, дают хорошие результаты на животных.

В 1980-х годах эволюционный подход к старению, предложенный Уильямсом и Медаваром, вдохновил исследователей на попытку создания линии долго живущих плодовых мушек. Если окончательная причина старения лежит в исключении влияния естественного отбора на поздних этапах жизни, рассуждали ученые, то, вероятно, мушек-долгожителей можно вывести, заставив естественный отбор воздействовать на старых мух. Плодовая мушка начинает размножаться в двухнедельном возрасте, едва вылупившись из куколки, но по прошествии десяти недель она окончательно стареет, достигая, по нашим масштабам, восьмидесятилетнего возраста. Самцы плодовых мушек вообще никогда не доживают до такого возраста, а отдельные самки – твердые орешки, которые все же достигают этого рубежа, – характеризуются полным истощением метаболических резервов, оборванными крыльями и слабенькими ножками.

Однако они все-таки способны отложить хотя бы несколько яиц. Так, поколение за поколением, только из яиц старых самок были выведены новые популяции плодовых мушек. В результате эксперимента были созданы благоприятные условия для тех генетических полиморфных систем, которые способствовали выживанию и сохранению плодовитости в старческом возрасте. По мере увеличения частот этих полиморфизмов продолжительность жизни мух возрастала. Скорость происходящих процессов была совершенно поразительной. Десяти поколений селекционно выведенных мух оказалось достаточно, чтобы средняя продолжительность жизни возросла на 30 процентов, что по человеческим меркам эквивалентно увеличению ожидаемой средней продолжительности жизни с семидесяти восьми лет до ста с лишним. Через пятьдесят поколений под действием отбора продолжительность жизни мух удвоилась.

При более внимательном обследовании этих мушек-долгожителей выяснилась их поразительная жизнестойкость. Они выживали в отсутствие воды и пищи, под воздействием вредных химикатов, тогда как их родственники из недолго живущих линий в тех же условиях быстро погибали. Однако за торжество в старости они платили дорогую цену. По мере роста продолжительности жизни плодовитость мушек на ранних стадиях онтогенеза снижалась. Самки откладывали меньше яиц, самцы не проявляли большой склонности к спариванию. Избегая излишеств, плодовые мушки из долгожительских линий скапливали свои ресурсы и запасались резервами жиров и сахаров. Они становились вялыми и неторопливыми; скорость движений, дыхания и обменных процессов у них была медленнее, чем у обычных мух.[273]

Этот результат совпадал с предсказаниями теории Джорджа Уильямса. Если старение есть генетическая расплата за ранний репродуктивный успех, тогда справедливо и обратное, а именно то, что жизнь можно продлить, заплатив за нее отказом от юношеских утех. Так выражается простое экономическое соотношение между плодовитостью и продолжительностью жизни. У мухи есть некоторое количество ресурсов: она может потратить их на то, чтобы жить долго, или израсходовать на потомство. Сделать и то и другое она не в состоянии. Эта цепь рассуждений приводит нас к Аристотелю. При описании физиологии животных он высказал предположение, что животным для жизни требуется "влажность" и что она имеется у них в ограниченном количестве: жизнь – это теплота и влажность, а смерть – холод и сухость. "Вот почему, – пишет он, – животные, которые часто совокупляются и производят много семени, рано стареют; семени остается все меньше, дальше оно исчезает, и наступает сухость".[274]

Со времен Аристотеля многочисленные исследователи подтвердили, что процесс воспроизводства у самых разнообразных существ является ценой выживания. Насколько тяжелой может быть эта плата в своем предельном выражении, демонстрируют австралийские сумчатые мыши Antechinus stuarti. Для самцов этого вида мышей существование по сути приравнено к сексу. Их короткая взрослая жизнь состоит из драк с другими самцами, блужданий в поисках самок и, после обнаружения последних, участия в изнурительных спариваниях, которые длятся по двенадцать часов и повторяются ежедневно в течение практически двух недель. Наверное, совсем неудивительно, что после одного-единственного брачного сезона самцы умирают, при этом все их ткани несут на себе признаки катастрофического старения. К моменту завершения своих обязанностей у них отсутствует сперма, предстательные железы ссыхаются, яички зарастают соединительной тканью, надпочечники гипертрофируются, печень некротизируется, желудочно-кишечный тракт кровоточит, половой член становится дряблым.[275]

Сумчатых мышей можно считать крайне выразительной иллюстрацией утверждения, что старение есть следствие юношеских эксцессов. Но есть доказательства, что тот же самый экономический принцип приложим и к людям, хотя и в гораздо меньшей степени. У британцев, конечно, нет отцов-пилигримов для построения генеалогий. Зато у них есть аристократия, ведущая начало в основном со времен норманнов, единственное, и по существу определяющее, достоинство которой состоит в одержимости своей родословной. По традиции, генеалогии британских знатных домов записываются в многотомную "Книгу пэров" Берка, но в наши дни можно получить более удобный свод родословных большинства британских пэров, начиная с герцогов и графов Аберкорн и кончая баронами Уиллоби де Брук, записанный на CD-ROM. Эта база данных, идущая в глубь веков до 740 года н.э., содержит информацию, если таковая имеется, о датах рождений, заключения браков и всех наследниках британских благородных семейств. С ее помощью можно проверить идею, очевидную для родителей любого только что появившегося на свет младенца, что рождение детей сокращает годы вашей жизни.

До промышленной революции жена британского аристократа могла рассчитывать прожить до сорока пяти лет. Она могла также рассчитывать родить двоих или троих детей. Эти усредненные цифры, однако, скрывают массу разнообразных случайностей. Некоторые женщины умирали молодыми и рожали очень мало детей. Другие умирали через десять или двадцать лет после наступления менопаузы (между пятьюдесятью и шестьюдесятью годами); они в среднем имели 2,4 ребенка. Но были и такие, хоть и очень редко, кто жил до девяноста лет и дольше. У этих пожилых леди средняя плодовитость составляла 1,8 ребенка, причем почти половина из них вообще были бездетными.[276]

Это поразительный результат. Он не только совпадает с итогами экспериментов на плодовых мушках, но и наводит на мысль о том, что если бы мечты Александра Грэма Белла как-то осуществились, у его геронтократов была бы совсем низкая плодовитость. Более здравое рассуждение состоит в том, что многие, хотя, конечно, далеко не все, признаки старческой деградации в поздние годы жизни трудно выправить, не отказавшись от физиологических и сексуальных излишеств юности. В будущем люди смогут себя проектировать и с помощью то ли улучшенных медицинских препаратов, то ли улучшенных генов жить столько, сколько им заблагорассудится. Однако ценой этой долгой жизни станут поколения двадцатилетних, которые, лишившись своей энергии, привычек и шарма, будут неотличимы от пожилых.[277]

La vita sobria[278]

Существует ли рецепт долгой жизни? Луиджи Корнаро полагал, что да. В 1550 году венецианский аристократ опубликовал трактат под названием "Рассуждения об умеренной жизни", в котором он описал привычки, обеспечившие ему долгую жизнь. В то время ему было, вероятно, восемьдесят три года, а прожил он либо до девяноста восьми, либо до ста трех лет – есть некоторые разногласия по поводу даты его рождения, но все сходятся во мнении, что дожил он до глубокой старости. По его собственным словам, до сорока лет он вел беспутный образ жизни, следствием которого были боли в желудке и в боку, подагра, лихорадка и неутолимая жажда. Врачи предупреждали его, что надо либо перемениться, либо готовиться к смерти. Он всерьез отнесся к их советам и целиком посвятил себя размеренному и упорядоченному образу жизни.

Основной принцип его новой системы был прост: мало есть и только такую пищу, которую он считал подходящей. "Не пресыщать себя пищей – и есть правило здоровья", – писал он. Корнаро почти не входит в детали, но в одном месте он излагает подробности своей диеты, и она не кажется слишком аскетичной. Обычная еда начинается с хлеба, за которым следует некрепкий бульон, можно с яйцом. Но, добавляет он "я также ем телятину, мясо козленка, баранину; я ем всякую дичь, а также куропаток и птиц вроде дроздов. Я также употребляю в пищу морскую рыбу, такую как карась или дорада и подобные им; среди различных пресноводных пород – щуку и других". Ничего не скажешь – скромная диета по масштабам итальянских застолий XVI века. Тем не менее в какой-то момент он сделался настолько худым, что друзья заставляли его есть больше. Корнаро отвечал им с мудростью оракула: кто желает есть долго, должен есть мало.

Несмотря на некоторое самолюбование, книга Корнаро очаровывает, ибо он получает столь явное удовольствие от своей долгой жизни. На портрете Тинторетто он изображен во всем великолепии старческой немощи – суровый патриций с тонкими чертами лица и просвечивающей от возраста кожей. Последние годы жизни Корнаро провел в собственном падуанском палаццо с росписями Рафаэля и на вилле в Эвганских горах возле реки Бренты в окружении изысканных садов и фонтанов. "Я не знал, – пишет он, – что мир может быть столь прекрасным, покуда не состарился".

"Умеренная жизнь" имела огромный успех. По мере того как он старел, Корнаро добавлял все новые материалы к последующим изданиям книги: два, три и, наконец, четыре новых рассуждения. Продукт итальянского Ренессанса, книга по стилю была классической (Якоб Буркхардт писал о ее совершенстве), по рассуждениям о физиологии – аристотелевской (в ней много говорится о потере влажности), по настроению сходна с мыслями Цицерона (старость – это желанный возраст, время мудрости, когда все страсти улеглись и перегорели). Она оказала длительное воздействие на последующую литературу. Отголоски этой книги можно найти, например, в текстах немецкого врача Кристофа Гуфеланда, чей труд "Макробиотика" (1796) обосновал теорию, к которой восходят все современные рекомендации по поводу здорового питания.[279]

Хуже всего то, что Корнаро оказался отчасти прав, утверждая, будто долго жить значит меньше есть. Под этим я подразумеваю не просто такую диету, которая предотвратила бы развитие ожирения или даже старения, а серьезное ограничение питания, которое могут добровольно выдерживать лишь очень немногие люди. Единственный надежный способ продлить общее физиологическое существование млекопитающего – это давать ему не более двух третей ежедневного количества требуемых калорий. В десятках исследований показано, что "калорийно ограниченная" диета на 10-50 процентов продлевает жизнь мышей по сравнению с теми животными, которые могут есть столько, сколько хотят. В каждой возрастной группе экспериментальные особи отличаются большей подвижностью, гладкой блестящей шерсткой и лучшим состоянием здоровья от контрольных животных. Кроме того, они намного худее и весят примерно в два раза меньше контрольной группы. Конечно, мыши, сидящие на калорийно ограниченной диете, в конце концов тоже умирают, но возраст, в котором у них происходит развитие диабета, инфекционных заболеваний, почечной недостаточности, аутоиммунных процессов, мышечно-скелетных нарушений, кардиомиопатии, нервных расстройств и, что всего удивительнее, рака, при этом значительно отодвигается. Сейчас подобные исследования проводятся на макаках резусах, чтобы выяснить, приведет ли ограничение калорий к удлинению жизни у приматов. Однако пройдет не менее десяти лет, прежде чем будет известен ответ.

Эта неопределенность не останавливает многих неокорнарианцев, и они решительно посвящают свою жизнь строжайшему соблюдению диеты. Ограничение калорий в питании стало одним из модных течений по сохранению здоровья и, подобно многим другим, имеет свои издания и своих гуру. Диета должна насчитывать примерно тысячу калорий в день, к которым обычно добавляется набор витаминов и микроэлементов. Тысяча калорий – это минимум, необходимый для поддержания жизни мужчине среднего роста, хотя едва ли достаточный для удовлетворения полового влечения (или, если судить по фотографиям, для сохранения сексуальной привлекательности). Вопрос о том, добьются ли эти ультра пуритане своего конечного вознаграждения, остается открытым. Крайняя степень калорийного ограничения, испытанная населением Голландии во время голодной зимы 1944-1945 годов, явно не оказала положительного эффекта на долгосрочные показатели смертности тех, кто ее пережил. Но здесь нам могут возразить, заметив, что нужны десятилетия практически голодной диеты для того, чтобы оценить ее преимущества.[280]

Калорийное ограничение дает хорошие результаты у крыс, мышей, плодовых мушек и червей-нематод. Почему так происходит, остается загадкой. Одно из объяснений возвращает нас к вредным воздействиям размножения. Животные, питающиеся с ограничением калорий, имеют меньше потомков, чем те, которые едят столько, сколько захотят. Возможно, те энергетические запасы, которые не расходуются из-за сокращения процесса воспроизводства, достаточны для обеспечения большей продолжительности жизни. Но, наверное, во всем этом есть и другой смысл. У плодовых мушек, питающихся с ограничением калорий, гены, ответственные за размножение, в основном отключены. Помимо этого, происходит включение генов, отвечающих за сопротивление инфекциям (иммунной системы мушек), что приводит к повышению производства иммунных белков по сравнению с обычным уровнем. Эти результаты объясняют по крайней мере две причины увеличения продолжительности жизни у животных с ограниченно калорийной диетой. Кроме них возможны десятки других объяснений. Около двух тысяч генов из пятнадцати тысяч генома мухи демонстрируют реакцию на калорийное ограничение. Вполне возможно, что магическое воздействие калорийного ограничения достигается за счет аккумулирования преимуществ десятков отдельных молекулярных механизмов.[281]

Этому вряд ли приходится удивляться. Эволюционная теория предполагает, что старение вызывается независимыми разрушениями в ряде различных систем. Если калорийное ограничение оказывает такое всепроникающее воздействие на организм, то и оно тоже должно способствовать поддержанию здоровья десятками самых разных способов. И все же некоторые геронтологи до сих пор ищут одно-единственное объяснение для всех разнообразных проявлений старения и того механизма, с помощью которого происходит их задержка при калорийном ограничении. Одно из предположений состоит в том, что старение развивается вследствие некоего скрытого отравления организма, причина которого заключена в самом существовании живого.

"Мы именуем сон смертью, и все же убивает нас именно пробуждение", – заметил Томас Браун в "Религии медика". Мысль о том, что жизнь сама по себе есть причина нашего увядания – либо вследствие истощения некоего жизненного вещества, либо за счет постоянного самоотравления, – одна из самых древних в истории науки о старении. Новейшая интерпретация этой истины гласит, что старение вызывается крошечными вредоносными молекулами, способными окислять ДНК, белки, липиды – то есть практически все, с чем они контактируют. В ходе нормального дыхания кислород превращается в воду. Но этот процесс несовершенен, и в качестве побочных его продуктов образуется несколько разновидностей молекул, именуемых свободными радикалами. Эти молекулы, имеющие химическую формулу, например •OH (где • означает непарный электрон), особенно обильно представлены в митохондриях, субклеточных структурах, в которых и осуществляется процесс дыхания. Оттуда они проникают в остальную часть клетки, атакуя по пути другие структуры.

Теория свободных радикалов утверждает, что старение обусловлено накоплением тех повреждений, которые в течение многих лет наносят клеткам эти молекулы. Эта точка зрения подтверждается обилием соответствующих доказательств. Свободные радикалы, несомненно, повреждают клетку, и спектр этих повреждений по мере старения становится все более обычным. Опаснее всего то, что они вызывают мутации. ДНК каждой человеческой клетки за день получает до десяти тысяч окислительных повреждений. Часть из них компенсируется, а другие – нет. У старых крыс в одной клетке происходит около двух миллионов мутаций – вдвое больше, чем у молодых особей. Большая часть этих мутаций не оказывает воздействия на благополучие данной клетки. Но если радикал поражает ген, жизненно необходимый для существования клетки, это может ее убить. Если, допустим, пораженным оказывается ген контроля за пролиферацией в зародышевой клетке, может начаться рак. Если ущерб будет нанесен гену в тех клетках, из которых образуются спермии и яйцеклетки, повреждение будет передано будущим поколениям.[282]

Свободные радикалы явно вредоносны. Но действительно ли они являются причиной старения – хотя бы отчасти или полностью? Возможно, да. Животные-долгожители, родились ли они такими или сделались под действием калорийного ограничения, исключительно устойчивы к токсическим веществам, наподобие гербицидов, которые употребляются для борьбы с сорняками и вызывают появление свободных радикалов в организме. Более веские доказательства получены в ходе генетических манипуляций с разнообразными животными. Клетки животных содержат целый набор защитных механизмов против свободных радикалов, в том числе группу антиоксидантных ферментов, предназначенных для их уничтожения, например супероксиддисмутазу (superoxide disvutase – SOD). Ряд различных доказательств подтверждает, что эти ферменты способны предотвратить некоторые из проявлений старения.

Особенно активная форма супероксиддисмутазы как будто способствует удлинению жизни плодовых мушек, что возвращает нас к предыдущим результатам воспроизводства поколений геронтократов. Исходная популяция мушек в этих экспериментах была полиморфной по двум разновидностям супероксиддисмутазы. Отбор изменил частоты встречаемости этих вариантов, так что более активная форма стала намного более распространенной в популяциях мух-долгожителей по сравнению с их мало живущими родственниками. Это не было делом случая: эксперимент повторяли пять раз, и каждый раз результат был один. Еще более очевидные доказательства преимуществ этого фермента были продемонстрированы в экспериментах по генетическому инжинирингу, когда в двигательных нейронах мух была экспрессирована человеческая супероксиддисмутаза, несомненно намного более мощная по сравнению с мушиной. Эти мухи жили на 40 процентов дольше контрольных, не подвергшихся генетическим изменениям. Особый интерес эти эксперименты вызывают еще и тем, что указывают на способность супероксиддисмутазы защитить нервную систему. Наконец, в последние несколько лет у червей нематод и плодовых мушек были обнаружены мутанты, по-видимому наделенные свойствами к редкостному долгожительству (один из таких мутантов даже был наречен Мафусаилом, по имени библейского патриарха, который, по утверждению Книги Бытия, жил до 969 лет). У этих мутантов не изменяются последовательности самих генов супероксиддисмутазы, но, скорее, затрагиваются гены, которые отвечают за то, когда и как происходит процесс активации супероксиддисмутазы. По-видимому, трудно получить долго живущую мушку или червя без того, чтобы тем или иным способом не задействовать супероксиддисмутазу.

Все эти результаты позволяют выстроить следующую цепь аргументов: экстра-супероксиддисмутаза задерживает старение (по крайней мере у червей и мух); супероксиддисмутаза защищает организм от свободных радикалов; следовательно, свободные радикалы вызывают старение. Значит ли это, что способы по предотвращению собственного старения уже находятся у людей под рукой? Может, нам просто нужно сконструировать в себе более эффективный вариант супероксиддисмутазы и тем продлить годы жизни? Короткий ответ на этот вопрос оказывается отрицательным. Более того, после разъяснения причин, почему такой путь невозможен, возникают сомнения и в отношении всех предшествующих рассуждений.[283]

В наших геномах содержатся три гена, кодирующие супероксиддисмутазу. Мутации одного из них, SOD1, были известны давно. Это мутации утраты функции доминантного типа: они приводят к появлению гиперактивного белка. Казалось бы, именно эти мутации, по аналогии с плодовыми мушками и червями, и дадут человеку возможность жить до ста двадцати лет. На самом деле они убивают своих носителей лет в пятьдесят или около того. Мутации SOD1 вызывают боковой амиотрофический склероз (БАС), чрезвычайно тяжелое неврологическое заболевание, при котором происходит прогрессирующее разрушение двигательных нейронов спинного мозга, ствола мозга и двигательной коры, приводящее к параличу и смерти. В Америке эта болезнь носит имя Лу Герига, игрока в бейсбол, который страдал ею и от нее умер. Ни при каком другом заболевании вопрос об эвтаназии от руки врача не стоит с такой остротой, как при БАС.[284]

Эти мутации ставят нас в тупик. Они означают, что супероксиддисмутаза убивает мотонейроны у человека, но предохраняет их у мушек. Почему? За последние десять лет загадка была разрешена примерно следующим образом. Супероксиддисмутаза – всего лишь первый шаг на пути ферментативной нейтрализации свободных радикалов. Она превращает свободный радикал аниона кислорода, O•₂, в другую молекулу Н₂О₂, более известную как перекись водорода, о разрушительном воздействии которой на биологические ткани можно судить по ее активной роли в процессе химчистки и при окрашивании волос в классический убийственный платиновый цвет. Для нейтрализации перекиси водорода и превращения ее в воду нужен еще один фермент – каталаза. Возможно, несбалансированность в активности этих двух ферментов вызывает у людей, но не у мух, накопление перекиси водорода в нейронах, что и приводит к их гибели.

Это разумное объяснение оказывается совершенно ошибочным.[285] Причина, по которой мутации SOD1 убивают мотонейроны, не имеет ничего общего ни со свободными радикалами, ни с отравлением перекисью водорода. Скорее их вредоносный эффект может быть связан с другой, слегка загадочной, ролью супероксиддисмутазы, которую она играет в мозге. Нейроны – странные клетки. Они большие, с длинными выступающими отростками, которые называются аксонами, и весьма специфичной клеточной архитектурой, которая при этом присутствует. Супероксиддисмутаза, помимо поглощения свободных радикалов, по-видимому, выполняет также определенную роль в создании этой архитектуры. Биологи позаимствовали симпатичное выражение для обозначения таких многопрофильных белков – они называют их "совместителями". Совместительство SOD1 может вызывать также еще одно неврологическое заболевание – синдром Дауна. У детей с синдромом Дауна имеется три копии 21-й хромосомы вместо обычных двух. Это та самая хромосома, на которой располагается ген SOD1. Сотни различных генов располагаются на этой же хромосоме, и любой из них может вызывать отчетливые проявления болезни Дауна (умственную отсталость, аномальные черты лица, проблемы с сердцем – мы перечислили лишь некоторые), однако именно лишняя копия SOD1 уже давно отнесена к разряду наиболее вредоносных.[286]

Если супероксиддисмутаза действительно "работает по совместительству", тогда приведенные выше рассуждения основаны на ложных предпосылках. А значит, отпадает одна из немногочисленных веских причин верить в то, что старение происходит из-за свободных радикалов. Сторонники этой теории (а среди ученых их наверняка найдется несколько тысяч) вполне могут считать, что это слишком жесткая оценка для объяснения одного из механизмов возникновения старения, который все же имеет хоть какие-то основания для более широких обобщений. Конечно, не исключена возможность, что кажущееся благоприятное влияние супероксиддисмутазы на увеличение продолжительности жизни целиком связано с уничтожением свободных радикалов, но это еще надо как следует доказать. В настоящее время, однако, найдется мало несогласных с тем, что супероксиддисмутаза должна быть вычеркнута из списка эликсиров, которые могут однажды приостановить наступление нашей старческой немощи.

Даже если свободные радикалы служат не единственным и вовсе не главным источником мутаций, последние все же порождают, по крайней мере некоторые, характерные признаки старения. Мутации могут быть особенно разрушительными в таких тканях, как кожа, клетки которой делятся постоянно в течение жизни. Некоторые из нас сохраняют относительно моложавую внешность вплоть до глубокой старости, другие, будучи совсем молодыми, покрываются морщинами. Эти различия отчасти обусловлены воздействием на кожу атмосферных факторов, в первую очередь солнечного света, который получает каждый из нас, поскольку ультрафиолетовые лучи – мощный мутаген. Но даже защищенная от солнца кожа стареет. И сколько бы зонтиков, вуалей и защитных кремов мы ни использовали, кожа в тридцать пять лет никогда не будет такой сверкающей и гладкой, какой она была в пятнадцать.

Появление морщин – это признак глубинной неспособности клеток эпидермиса к замещению и поддержанию целостности соединительной ткани слоев кожи. Эта проблема касается всего нашего организма. Ее с очевидностью демонстрируют люди, кожа и соединительные ткани которых стареют с необыкновенной, можно сказать катастрофической, скоростью. Жертвы наследственного заболевания, именуемого синдромом Вернера, вынуждены седеть и лысеть еще в подростковом возрасте. В двадцать с небольшим лет у мужчин атрофируются яички, а у женщин – фолликулы яичников, что приводит к специфической преждевременной менопаузе. На четвертом десятке больные нуждаются в трансплантации хрусталика для лечения катаракты, а их артерии отвердевают и покрываются жировыми отложениями. В сорок с лишним они умирают, обычно от инфаркта.[287]

Синдром Вернера входит в группу наследственно обусловленных заболеваний ускоренного старения, объединенных под общим названием "прогерия". Сам синдром вызывается мутациями, которые выводят из строя белок, поддерживающий целостность ДНК во время репликации. В отсутствие этого протеина в клетках развивается очень высокая скорость мутаций. Мутационный обвал приводит к гибели, а не пролиферации клеток, или даже к продуцированию аномальных белков. Ткани, которые для сохранения целостности зависят от наличия большого количества делящихся клеток, такие, например, как кожа, деградируют. Возможно, нечто подобное происходит со всеми нами, только значительно медленнее.

По мере старения жизненная сила уходит из наших клеток. Это можно продемонстрировать в лаборатории. Давно известно, что с помощью сложных и тонких методов можно выращивать человеческие клетки в чашках Петри. Однако вне зависимости от качества условий окружающей среды, сколь бы благоприятными они ни были, свежевыращенные клетки будут делиться лишь ограниченное число раз, а затем прекратят деление. Их упадок происходит постепенно и вызывается некоторыми внутренними ограничениями. По мнению многих, клеточное старение есть не просто следствие старения организма, а его непосредственная причина.

В подтверждение этой идеи клетки, взятые от плодов человека, прежде чем погибнуть, способны делиться на протяжении вдвое большего числа поколений по сравнению с теми, которые получены от девяностолетних стариков. Тогда, наверное, у пожилых людей множество клеток приближаются к завершению своей репликационной карьеры и в силу этого не могут больше компенсировать получаемые ущербы и дефекты, как они это делали раньше. Поэтому, когда в 1998 году были обнаружены молекулярные причины ограничения клеточных делений и барьеры эти впоследствии были преодолены, все пришли в волнение. Если можно вылечить клеточное старение, значит, вероятно, и саму старость. Всякий раз, когда клетка делится, должны удваиваться и ее хромосомы. Но ферменты, участвующие в репликации ДНК хромосом, не способны удваивать концы хромосом.

Поэтому эти концы, защищенные последовательностями длиной в тысячи пар оснований и называемые теломерами, постепенно укорачиваются в процессе многих клеточных делений со скоростью около ста пар оснований на одно деление. Если теломеры исчезают, клетки больше не могут делиться и умирают. Именно скорость исчезновения теломеров лежит в основе фундаментального механизма старения. По крайней мере, так это выглядит сегодня.

В таком случае необходимо найти способ по предотвращению изнашивания теломеров. Далеко не все клетки расстаются со своими теломерами. Зародышевые клетки, производящие яйцеклетки и спермии, обладают сложным ферментом, так называемой теломеразой, которая сохраняет теломеры, обеспечивая тем самым столь необходимое для этих клеток бессмертие. Утрата теломеров всеми остальными клетками тела происходит как раз оттого, что они не содержат этого фермента. Если путем инжиниринга внедрить теломеразу в клетки, которые обычно ее не имеют, то в процессе множества делений теломеры будут сохранены, и клетки обретут бессмертие.[288]

Если дорога к клеточному бессмертию столь проста, почему бы нам ею не воспользоваться? Причина довольно банальна: бесконечность – это свойство рака. Почти все опухолевые клетки на какой-то стадии своего существования перенесли мутацию, вызвавшую у них появление теломеразы, которая у здоровых клеток не присутствует. Отсутствие теломеразы в наших клетках – это, вероятно, один из основных защитных механизмов, которым мы располагаем против размножения чужеродных клеток. Кроме того, пока еще совсем неясно, что укорочение теломеров действительно вызывает старение. Только в одном из экспериментов эта проблема решалась напрямую: когда мыши с дефектом теломеразы были вначале выведены с помощью генной инженерии, а затем размножались в течение шести поколений.[289]

Мыши, судя по всему, вполне могут обходиться без теломеразы, по крайней мере – в течение некоторого времени. Первое поколение дефектных по теломеразе мышей, когда оно было получено, не проявляло никаких признаков преждевременного старения. Некоторым образом, в этом не было ничего удивительного. У этих мышей теломеры были столь же длинными, как и у всех остальных, поскольку мыши, подобно людям, наследуют свои теломеры от родителей, а их родители были в этом отношении нормальными. Однако потребность в теломеразе со стороны зародышевых клеток приводила к тому, что каждое последующее поколение мутантных мышей вступало в жизнь со все более короткими теломерами. Эффект проявился у четвертого поколения мышей, когда у самцов значительно сократилось количество живых спермиев. К шестому поколению они вообще исчезли. Самки не сделались стерильными, но стали продуцировать меньше яйцеклеток, чем обычно; к тому же из этих производимых ими яйцеклеток часто развивались дефектные эмбрионы. К шестому поколению и самцы и самки начали преждевременно стареть. Как и люди, мыши с возрастом лысеют и седеют. Так случилось с мышами шестого поколения, пока они были еще совсем юными.

Эти результаты в лучшем случае могут служить подтверждением, хотя и неоднозначным, того положения, что потребность в теломерах является причиной старения. Достаточно короткие теломеры определенно могут вызывать преждевременное старение, но поскольку это происходит только у животных шестого поколения после их изнашивания, они не могут считаться причиной нормального старения у мышей. Весьма соблазнительно отказаться от укорочения теломеров как причины, объясняющей старение также и у людей, но, вероятно, делать это пока рано. У лабораторных мышей исключительно длинные теломеры – куда длиннее, чем у нас. Если наши теломеры в самом начале человеческой жизни уже достаточно коротки и должны, за счет наших крупных размеров и долгой жизни, расходоваться гораздо интенсивнее, чем у мышей, тогда сохраняется вероятность, что они все же кое-что значат и для нас.[290]

Одним из способов доказать это утверждение может стать клонирование человека. Клоны должны вступать в жизнь с аномально короткими теломерами, поскольку они появляются на свет без помощи зародышевых клеток и, следовательно, их теломеры никогда не возобновляются. Последовательные поколения клонов должны обладать постоянно укорачивающимися теломерами, а скорость их старения должна стремительно возрастать, тем более в том случае, если донорский организм не был молодым. Глобальный запрет на клонирование человека не позволяет рассчитывать на скорое проведение такого эксперимента – разве что на это решатся одержимые уфологи или итальянские отступники-акушеры. Но, разумеется, есть данные, полученные на животных. Овечка 6LL3, известная по кличке Долли, получила свои хромосомы из клеток молочных желез шестилетней овцы финско-дорсетской породы. По этой причине она начала свою жизнь с довольно-таки короткими теломерами. Многие считали, что она будет рано стареть. Однако, если не считать кое-какого артрита, она оставалась вполне здоровой. В вирусном заболевании, которое ускорило ее эвтаназию в шестилетнем возрасте, не было ничего необычного.[291] Клоны других животных, будь то крупный рогатый скот или мыши, часто страдают от разных нарушений здоровья, например таких, как ожирение, но ни у одного из них не было описано случаев прогерии. Но все это, так сказать, дела давно минувших дней.[292]

Много информации может быть получено также от людей, мутантных по теломеразе. Помимо синдрома Вернера есть еще один тип прогерии, более редкий и еще более тяжелый, при котором организм начинает катастрофически стареть еще в детстве.[293] Жертвы этого заболевания обычно умирают лет в двенадцать или около того, опять-таки от инфаркта, причем к этому моменту они по внешнему виду в точности напоминают маленьких старичков. Подобные симптомы заставляют вспомнить о дефектах теломеров. Даже если эту страшную болезнь удастся объяснить с позиций слишком быстрого клеточного старения, мы лишь на малую толику проникнем в тайны старости. Ибо прогерия, ускоряя некоторые проявления физической деградации, оставляет в неприкосновенности разум своих жертв.

За последние десять лет в изучении стaрения произошла настоящая революция, которая по большей части связана с исследованиями червя нематоды Caenorhabditis elegans. Этот червь достигает в длину всего 1 миллиметра, так что в чашке Петри его можно выращивать тысячами. Черви эти абсолютно прозрачны, и посредством мощного микроскопа можно разглядеть каждую из 959 клеточек, которые содержатся в их живых телах. По какой-то причине в процессе экспериментов оказалось особенно легко идентифицировать мутантных червей, отличавшихся необыкновенным долгожительством. Некоторые из этих червей жили вдвое дольше обычных – сорок два дня, что на человеческий масштаб составляет сто пятьдесят лет.

На сегодняшний день у червей идентифицирована по меньшей мере сотня генов, мутации которых заставляют животных жить дольше. Многие из этих мутаций выводят из строя механизмы стимуляции инсулиноподобного фактора роста (IGF), вследствие чего меняется вся физиология червя. Мутантные черви с дефектами стимулов IGF хуже размножаются, делают запасы большого количества жира и cахаров, активизируют целую батарею генов, кодирующих устойчивые к стрессу белки, в том числе и супероксиддисмутазу. В результате в чашках Петри появляются черви, излучающие здоровье, в то время как их обычные сородичи там же чахнут на глазах.

Мы уже сталкивались ранее с инсулиноподобным фактором роста. Именно недостаток этого гормона делает пигмеев маленькими, а его избыток отвечает за гигантские размеры немецких догов. Он – один из тех гормонов, который при инактивации его у мышей делает их долго живущими карликами. У червей IGF, похоже, не контролирует размеры тела (что достойно удивления, поскольку у многих других созданий, включая фруктовых мушек, он выполняет именно эту функцию). Но даже при таком условии, на основании полученных на червях результатах, а также с учетом исследований IGF, проведенных на мышах, мухах и многих других существах, можно в общих чертах обрисовать механизм, вероятно, универсальный для всех животных, который позволяет им жить дольше, если в этом возникает необходимость.

Черви не отличаются особым интеллектом. Нервная система любой особи, включая и ту структуру, которая у них называется мозгом, состоит всего лишь из 302 нейронов. Человеческий мозг содержит в миллионы раз больше нервных клеток. При всем при том у червя хватает ума, чтобы понять, сколько еды ему дали. Когда он чувствует, что предстоит поголодать, нейрональные сигналы от органов чувств, расположенных в его голове, передаются остальному телу, и сигнальный механизм IGF блокируется. Изменение условий жизни имитирует то, что происходит в организме многих мутантов. Результат же остается прежним: червь живет дольше.[294]

Все это нам уже знакомо. Именно так обстоит дело при ограничении калорий в диете мышей и крыс. И здесь можно найти объяснение того, как и почему размеренная жизнь оказывает столь благоприятный эффект. Реакция организма на калорийное ограничение – вовсе не только странный лабораторный феномен, представляющий интерес лишь для геронтологов и специалистов по питанию, мечтающих о человеческом бессмертии. Это, вероятно, тот самый механизм, который развивался в процессе эволюции, чтобы помочь животным справиться с превратностями судьбы. Понимая, что впереди его ждут тяжелые времена, молодой организм изменял свой образ жизни. Вместо инвестирования ресурсов в ускоренный соматический рост и быстрое размножение, он переключался на программу выживания, оставаясь мелким и прекратив репродукцию, но, в сущности, делая ставку на то, что лучшие времена – раньше или позже – настанут. Если такая точка зрения на калорийное ограничение верна, тогда ее сторонники стремятся достичь не менее, чем возрождения эволюционных механизмов, позволявших нам справляться с лишениями и тяготами, которые наверняка были уделом людей на протяжении миллионов лет их предыстории (и, конечно, немалой части истории). Они не подозревают, что, высчитывая энергетическую ценность своего рациона до последней калории, окружая себя бутылочками с витаминами и ежемесячно, как положено, проверяя плотность костей, они играют роль самых ревностных противников цивилизации.

Можно ли обнаружить гены долгожительства у людей? Многие ученые полагают, что да. Во Франции, Англии, Голландии, Японии, Финляндии и Соединенных Штатах геронтологи деловито составляют списки столетних жителей этих стран и анализируют их ДНК, чтобы выяснить, почему они так долго живут. Они поступают так, не рассчитывая найти одну-единственную мутацию или полиморфизм, которым обладали бы все долгожители. Более того, они полностью признают, что многие из старцев смогли дожить до такого возраста, потому что дополняли везенье достойным образом жизни. Научный подход скорее состоит в том, чтобы исследовать множество генов, которые, по той или иной причине, считаются ответственными за болезни пожилого возраста, и найти их варианты, наиболее распространенные у лиц, доживших до глубокой старости по отношению к остальной популяции.

Один из первых таким образом идентифицированных генов долгожительства стал аполипопротеин E (APOE). Белок, кодируемый этим геном, существует в нескольких полиморфных вариантах, называемых ?2, ?3 и ?4. Около 11 процентов французских мужчин и женщин не старше семидесяти лет несут как минимум одну копию аллеля ?4, но у столетних французов этот показатель опускается до 5 процентов; разница восполняется за счет варианта ?2, который становится более распространенным. Это означает, что, помимо желания отпраздновать столетний день рождения, каждому из нас хорошо бы иметь по крайней мере одну копию ?2 и вовсе не иметь ?4.

Так происходит из-за того, что ген APOE, который кодирует белок, включенный в перенос холестерина, играет роль в развитии болезни Альцгеймера.[295] Примерно у одного человека из десяти в возрасте шестидесяти пяти лет есть шансы стать жертвой Альцгеймера, но они неизмеримо возрастают, если человек является носителем варианта ?4. Одна копия ?4 по сравнению с ее отсутствием увеличивает риск развития болезни Альцгеймера втрое; две копии – в восемь раз. Если и этого недостаточно, тогда отметим, что ?4 также предрасполагает к сердечно-сосудистым заболеваниям. При такой удвоенной молекулярной ответственности за развитие тяжелых заболеваний нетрудно понять, почему редко кто из носителей ?4 доживает до преклонного возраста.[296]

Все эти рассуждения, однако, мало что значат, если у вас темная кожа. Исследования по распространению генов АРОЕ показали, что вариант ?4 широко распространен на территории Африки к югу от Сахары. Почти у половины африканских пигмеев встречается как минимум одна его копия. Означает ли это в действительности, что у пигмеев эфе свирепствует болезнь Альцгеймера? Краткий ответ состоит в том, что мы этого не знаем. Эпидемиологические исследования относительно распространенности болезни Альцгеймера среди пигмеев никогда не проводились, и выполнить их довольно затруднительно, поскольку из-за высокой смертности от инфекционных заболеваний и несчастных случаев мало кто из пигмеев доживает до такого возраста, когда появляются признаки болезни Альцгеймера. Это само по себе может объяснить причины широкого распространения ?4 в их популяции, однако более вероятное объяснение состоит в том, что вышеупомянутый аллель менее опасен для африканцев, чем для европейцев. Почему – остается загадкой.[297]

Генетика болезни Альцгеймера, по крайней мере у европейцев, является прекрасной иллюстрацией к эволюционной теории старения, пожалуй, даже еще более убедительной, чем пример с хореей Гентингтона. Даже среди явно подверженных заболеванию (белых) французов ?4 представлен в таком летальном варианте, что его распространение можно объяснить только одним: он оказывает низкий совокупный эффект на репродуктивный успех носителей. Что сильно контрастирует с другими генами, вызывающими болезнь Альцгеймера. Мутации по меньшей мере трех других генов приводят к этому заболеванию. Однако их действие проявляется уже к тридцатилетнему возрасту носителей, которые погибают в самом расцвете сил. Таким образом, гены полностью подвержены действию естественного отбора и потому редки.[298]

Подобные результаты – только начало. Через несколько лет будут обнаружены десятки, если не сотни полиморфных генов, которые способны либо продлевать нам жизнь, либо укорачивать ее. Большая часть этих генов будет либо ускорять, либо задерживать развитие признаков старения, с которыми мы уже знакомы: старческое слабоумие, артериосклероз, почечную недостаточность, болезни простаты, менопаузу, рак и тому подобное. Ни один из геномов конкретного человека не будет обладать всеми генными вариантами, которые благоприятствуют долгожительству. Это ясно уже из того разнообразия путей, которыми определяется наш уход из жизни. Но, владея такими данными, можно будет описать относительный риск обладания данной совокупностью генов в статистических терминах. На основе нижеприведенных примеров можно представить, как это будет происходить. Если при прочих равных условиях геном какого-нибудь сорокалетнего человека будет характеризоваться следующими вариантами:

SRY(?/?); APOE(?2/?2); ACE(D/D); MTHFR(Ala222/Ala222),

то его обладатель меньше подвержен риску развития сердечно-сосудистых заболеваний, а следовательно, и ежегодному риску смертности, чем другой индивид со следующим сочетанием генов:

SRY(+/?); APOE(?4/?4); ACE(I/I); MTHFR(Val222/Val222).

Различия между двумя вышеприведенными записями не несут в себе никакой тайны. Имеются четыре гена SRY, APOE, АСЕ и MTHFR, каждый из которых обладает двумя вариантами, связанными, как хорошо известно, с различиями в показателях смертности у людей среднего и пожилого возраста. В таком случае эти две записи представляют собой некую прогностическую оценку старения, которую, однако, нельзя считать более обоснованной, чем утверждение, будто тот, кто не курит, не пьет, не водит машину и не занимается сексом, в целом проживет дольше того, кто это делает. Только в приведенном выше примере все факторы риска заключены в геноме.

Обладание вторым вариантом генома вовсе не обязательно предрекает раннюю смерть. И хотя нельзя путем диеты избежать болезни Альцгеймера, для предотвращения инфаркта можно сделать многое. То, что гены наделяют нас различными шансами окончить свою жизнь в любом известном возрасте, кажется почти доказанным, но перевести генетические различия в разницу непрожитых лет пока невозможно. Для этого необходимы крупномасштабные популяционные исследования, которые еще не выполнены, но наверняка стоят на очереди.[299] Правда, из этого правила есть исключения. В США люди с сочетанием SRY(?/?) живут в среднем на пять лет дольше обладателей SRY(+/?), и с этим ничего нельзя поделать – разве что пожать плечами с неким галльским безразличием и пробурчать: "Vive la difference!" – "Да здравствуют различия!"

1994 год ознаменовался исключительным событием: в тот год не умерла ни одна из восьмилетних шведских девочек. Ни одна не стала жертвой гриппа; ни одна не попала под автобус. И в начале и в конце года число их составило 112 521. Конечно, это была статистическая случайность. В том же году умерло несколько восьмилетних шведских мальчиков, так же как и семи- и девятилетних девочек, а в следующем году умерло и несколько восьмилеток обоего пола. Но то, что в означенный год выжили все эти шведские девочки, можно рассматривать как знак величайшего свершения индустриальной цивилизации – успешной защиты детей от гибели.

Показатели детской смертности в экономически развитых странах становятся в наши дни бесконечно малыми, в особенности если не брать в расчет несчастные случаи или насильственную смерть. Именно это достижение, которое цивилизация стремилась воплотить на протяжении по меньшей мере последних двухсот пятидесяти лет, лежит в основе постепенного подъема к максимальным показателям продолжительности жизни человека. До 1750 года ожидаемая продолжительность жизни новорожденного составляла двадцать лет; сегодня в самых богатых странах любой только что родившийся младенец может рассчитывать дожить примерно до семидесяти пяти лет. По большей части столь разительное увеличение сроков человеческой жизни следует приписать уничтожению инфекционных заболеваний, которые поражали преимущественно юных членов общества. Удивительно, пожалуй, другое: хотя в наиболее развитых странах задачу предотвращения детской смертности можно считать решенной, ожидаемая продолжительности жизни там по-прежнему растет.

Шестидесятые годы XX века были, так сказать, революционными. Но параллельно с бурей и натиском культурной и сексуальной революций происходило нечто куда более важное: в это же время начали снижаться показатели смертности пожилых людей.[300] Американская женщина, которой в 1970 году исполнилось восемьдесят лет, имела 30-процентный шанс прожить еще десять лет. В 1997 году этот же шанс для восьмидесятилетней женщины возрос до 40 процентов. Нечто подобное происходит и в Швеции. В период с 1860 по 1960 год возраст, в котором умирали самые старые шведы, постоянно увеличивался – со скоростью примерно 0,4 года за десятилетие. Между 1969 и 1999 годами этот показатель резко возрос – до 1,1 года за десятилетие. Иными словами, начиная с какого-то времени люди стали жить дольше, но после 1960-х тенденция заметно ускорилась.

Такие цифры говорят нам о том, что старение можно не только вылечить, но и что существует великое множество способов лечения. Если рассматривать старение как зависящее от возраста увеличение коэффициента смертности, тогда все, что снижает этот показатель, можно, по определению, считать лекарством от старости. Уменьшение коэффициента смертности у стариков в основном связано с тенденцией нескольких последних десятилетий к снижению распространения сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Сердечно-сосудистые заболевания были основной причиной смертности населения в Соединенных Штатах начиная с 20-х годов прошлого столетия, но между 1950 и 1996 годами их вклад в показатель смертности уменьшился почти наполовину. В Японии процент онкологических заболеваний начал снижаться уже в 1960-х годах; в остальных развитых странах подобная тенденция проявилась примерно на два десятилетия позже. В этом, конечно, нет ничего сверхъестественного, кроме стабильного прогресса в сфере общественного здравоохранения.

Однако стабильный прогресс здравоохранения – это, пожалуй, все, на что мы вправе рассчитывать. Теория эволюции и постоянно растущий поток информации относительно генетики старения, то ли преждевременного, то ли, наоборот, замедленного, говорят нам, что старость есть множество болезней, которые одна за другой должны быть излечены. В то же время на пути этого прогресса нет никаких преград – ничего такого, что заставляло бы нас думать о наличии фиксированного срока человеческой жизни. В 1994 году в возрасте восьмидесяти лет умерли 1674 шведские женщины. Невозможно предсказать, какие именно открытия в области медицины смогут гарантировать такую ситуацию, чтобы в будущем все женщины этого возраста продолжали жить. Но когда такой день настанет, он будет знаменовать собой завершение второго грандиозного проекта современной индустриальной цивилизации, направленного на защиту стариков от смерти.

Примечания:

2

Своим описанием ренессансной тератологии я обязан двум работам (Park and Daston, 1981; Daston and Park, 1998), хотя, возможно, моя интерпретация более либеральна. См. у Боэстюо (Boaistuau, 1560, 2000) воспроизведение исключительно прекрасного тератологического манускрипта того времени, у Меланхтона и Лютера (Melanchton and Luther, 1523, 1823) описание полумонаха-полутеленка, у Паре (Pare, 1573, 1971, p. 3-4) список причин, вызывающих уродства. Взгляды ученых XIX века на влияние материнских впечатлений на развитие плода приводятся в работах: Gould and Pyle, 1897, Bondeson, 1997, p. 144-169. О тератологах XVII века см. у Альдрованди (Aldrovandi, 1642). — прим. авт.

3

 Первое издание Лицети (Liceti) "О происхождении, природе и разновидностях уродов" было опубликовано в 1616 году, но я работал со вторым изданием (1634), краткое содержание и французский перевод которого см. Houssay, 1937. Сжатое описание жизни и трудов Лицети см. Bates, 2001. — прим. авт.

26

Краткую историю поисков молекул организатора описывает Гилберт (Gilbert, 2002) в труде "Из истории индукции":

http://zygote.swathmore.edu/.

В другой статье (Gilbert, 2000) он цитирует Шпемана. — прим. авт.

27

Голова (разг. англ.).

28

Ежи (англ.).

29

Об изначальной идентификации ноггина (602991) см.: Lamb et al., 1993; современный комментарий приводится в Baringa, 1993; подробный обзор текстов об организаторе см.: Gilbert, 2000; новейшее техническое описание – Beddington and Robertson, 1999. В число молекул, включенных в межклеточные коммуникации, входят как сигнальные молекулы, так и их рецепторы (International Sequencing Consortium, 2001).

30

Об антагонизме между BMP-4, хордином (603475) и ноггином см. в ряде работ (Zimmerman et al., 1996; Piccolo et al., 1996). — прим. авт.

266

Болезнь Гентингтона, именуемая также хореей Гентингтона, или HD (143100), вызывается доминантными мутациями гена huntingtin. Молекулярные основы этого патологического состояния рассматривает Рубинштин (Rubinsztein, 2002). — прим. авт.

267

Об истории и распространении болезни см.: Bruyn and Went, 1986. — прим. авт.

268

См. работу: Haldane, 1941, p. 192-194. — прим. авт.

269

Оценки продолжительности жизни в отсутствие процесса старения см.: Rickfels and Finch, 1995. — прим. авт.

270

Олбин (Albin, 1988) рассматривает связь плодовитости у женщин с болезнью Гентингтона на основании данных, собранных Ридом и Нилом (Reed and Neel, 1959). — прим. авт.

271

Наиболее важные работы по эволюционной теории старения: Medawar, 1952; Williams, 1957. Роуз (Rose, 1991) приводит исчерпывающий исторический обзор на эту тему. — прим. авт.

272

Александр Грэм Белл (Bell, 1918) проанализировал данные о продолжительности жизни членов семьи Хайд. Об интересе Белла к генетике продолжительности жизни см.: Quance, 1977. — прим. авт.

273

Описание исходных экспериментов и общий обзор см.: Rose, 1984, 1991; более детальный анализ сходного эксперимента: Sgro and Partridge, 1999. — прим. авт.

274

Аристотель, "О долготе и краткости человеческой жизни". — прим. авт.

275

О цене воспроизводства у сумчатых мышей см.: Diamond, 1982. — прим. авт.

276

О семьях британской аристократии – Westendrop and Kirkwood, 1998. — прим. авт.

277

Скептические рассуждения относительно данных, касающихся цены воспроизводства, приводятся: Leroi, 2001. — прим. авт.

278

Умеренная жизнь (ит.).

279

Обзор идей Корнаро и их влияния на последующую литературу см.: Gruman, 1966. — прим. авт.

280

Обзор ранней литературы по ограничению калорий см.: Finch, 1990, p. 506-537;  там же (p. 20-21) – о коэффициентах смертности у голландцев во время голодной зимы. — прим. авт.

281

О цене воспроизводства и калорийном ограничении сообщается в ряде работ (Holliday, 1989; Chapman and Partridge, 1996). Несколько экспериментов было проведено на мухах и мышах, дабы продемонстрировать воздействие калорийного ограничения на "весь профиль экспрессии генома". Наилучшим в этом отношении можно считать исследование на мухах (Pletcher et al., 2002); результаты опытов на мышах (Lee et al., 1999) труднее поддаются интерпретации. — прим. авт.

282

Обзор теории старения в связи со свободными радикалами приводится во многих работах (см., например, Beckman and Ames, 1998; Ames et al., 1993). — прим. авт.

283

О генах SOD у мух-геронтократов см.: Rose, 1991; о сверхэкспрессии супероксиддисмутазы в мотонейронах дрозофил – Parkes et al., 1998; общий обзор на тему SOD и старение см.: Finch and Ruvkun, 2001. — прим. авт.

284

Семейный боковой амиотрофический склероз, или БАС (ALS1) (105400), вызывается доминантной мутацией Cu/Zn супероксиддисмутазы, или SOD1 (147450) (Rosen et al., 1993). Делеция этого гена у мышей как будто не оказывает явного фенотипического эффекта, хотя продолжительность жизни при этом не изучалась (Reaume et al., 1996). — прим. авт.

285

Об экспериментах, исключающих свободные радикалы и перекись водорода из числа факторов, являющихся причиной БАС, сообщается: Subramaniam et al., 2002. Обзор этих экспериментов приводится: Orr, 2002; более общая дискуссия о причинах БАС – см.: Newbery and Abbott, 2002. — прим. авт.

286

В ряде работ сообщается о роли SOD1 при синдроме Дауна (Epstein et al., 1987; Reeves et al., 2001). — прим. авт.

287

Синдром Вернера (277700) вызывается рецессивными мутациями в хеликазах RECQL2 (известного также как WRN) (604611) (Yu et al., 1989); см. обзор этой работы: Martin and Oshima, 2000. — прим. авт.

288

В двух обзорах (Rose, 1991; Shay and Wright, 2000) рассказывается о роли старения клеток (или лимита Хейфлика) в процессе старения. Боднар с соавторами (Bodnar et al., 1997) показали, что при сверхэкспрессии теломеразы линии человеческих клеток обретают клеточное бессмертие. — прим. авт.

289

Есть некоторые данные, что нервные клетки мыши не подвергаются in vitro процессу клеточного старения (Tang et al., 2001; Mathon et al., 2001). Существуют также серьезные основания полагать, что пролиферация мышиных клеток in vitro не ограничена наличием теломеров (Shay and Wright, 2000). — прим. авт.

290

О мышах с дефицитом теломеразы написано много работ (Blasco et al., 1997; Lee et al., 1998; Rudolph et al., 1999). Одно из затруднений в интерпретации этих результатов состоит в том, что лабораторные мыши, видимо, имеют более длинные теломеры по сравнению с дикими (Weinstein and Cizek, 2003). — прим. авт.

291

Первоначальное сообщение о клонировании Долли принадлежало Уилмоту с соавторами (Wilmut et al., 1997). Она умерла 14 февраля 2003 года. Шилс с соавторами (Shiels et al., 1999) приводят описание коротких теломеров у Долли. — прим. авт.

292

Клонированные представители крупного рогатого скота как будто бы отличаются вполне нормальными и даже довольно длинными теломерами (Lanza et al., 2000; Betts et al., 2001). Существуют противоречивые данные относительно состояния здоровья клонированных животных (Cibelli et al., 2002; Wilmut, 2002). Шесть поколений клонированных мышей не обнаруживали признаков преждевременного старения, но при этом у них были, судя по всему, очень длинные теломеры. — прим. авт.

293

Синдром Хатчинсона-Гилфорда (прогерия) (177670) вызывается мутацией гена, кодирующего ламин А / ламин С. — прим. авт.

294

Основополагающая работа по изучению старения с помощью червя С. elegans: Kenyon at al., 2001; в последние годы написан ряд обзоров на эту тему (Leroi, 2001; Finch and Ruvkun, 2001; Partridge and Gems, 2002). — прим. авт.

295

Болезнь Альцгеймера (104300): позднее ее начало (БА2) ассоциируется с конкретным аллелем гена аполипопротеина Е (107741). — прим. авт.

296

Об относительном риске, связанном с аллелем ?4, см.: Corder et al., 1993; о редкости этого гена у французов-долгожителей – Schachter  et al., 1994; Charlesworth, 1996. — прим. авт.

297

О распределении аллелей АРОЕ по земному шару и их значении в риске развития болезни Альцгеймера у представителей разных этнических групп сообщается: Fullerton et al., 2000. Существует два мнения относительно того, почему африканцы могут не ощущать вредоносных последствий аллеля ?4. Первое состоит в том, что, как показывает анализ гаплотипов, аллель ?4 у африканцев несколько отличается от такового европейских популяций. Возможно, он попросту лишен патогенного воздействия. Согласно второй точке зрения, эффект может быть тем же самым, но у африканцев с более высокой частотой встречается генный вариант в другом локусе, который защищает их от ?4. Пока нет оснований считать одно из этих мнений более обоснованным. О частотах аллеля АРОЕ у африканцев см.: Lekraou et al., 1997. — прим. авт.

298

Гены раннего начала болезни Альцгеймера (BA1) – это AD1, ?APP (104760); AD3, Presenelin 1 (104311) и AD4, Presenelin 2 (600759) (Charlesworth, 1996). — прим. авт.

299

Подробный обзор современного состояния поисков генов долгожительства см.: Heijmans et al., 2000. — прим. авт.

300

Данные об изменениях показателей смертности у пожилых приводятся в основном по работам: Wilmoth, 2000; Wilmoth et al., 2000. — прим. авт.